郭兴杰[1]2002年在《氟西汀与去甲氟西汀的分析方法及大鼠体内药动学研究》文中研究表明本文研究了用2，1，3-苯并(口恶)二唑类衍生化试剂4-(N-氯甲酰甲基-N-甲基)氨基-7-硝基-2，1，3-苯并(口恶)二唑[4-(N-chloroformylmethyl-N-methyl)amino-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole，NBD-COC1]和4-(N-氯甲酰甲基-N-甲基)氨基-7-N,N-二甲氨基磺酰-2，1，3-苯并(口恶)二唑[4-(N-chloroformethyl-N-methyl)amino-7-N，N-dimethylaminosulfonyl-2,1,3-benzoxadiazole，DBD-COC1]衍生化抗抑郁药物氟西汀(FLX)和去甲氟西汀(NFLX)的方法；研究了使用多糖衍生物类手性固定相拆分氟西汀的NBD-COCI衍生物(NBD-FLX)和DBD-COCI衍生物(DBD-FLX)对映体的方法；并用HPLC荧光检测法对大鼠给药后体内药代动力学及药效学进行了研究。 1．氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀的衍生化 建立了柱前衍生化HPLC法测定氟西汀和去甲氟西汀。NBD-COC1和DBD-COC1均为酰氯类化合物，在非水溶剂中，可以和胺类化合物氟西汀和去甲氟西汀进行酰胺化反应。本文考察了衍生化试剂浓度、衍生化反应的温度和时间对反应的影响，并对两种荧光标记试剂—NBD-COC1和DBD-COC1的反应活性进行了比较。结果表明：在60℃，NBD-COC1和氟西汀的衍生化反应需2h完成，DBD-COC1和氟西汀的反应需3h完成，而NBD-COC1或DBD-COC1和去甲氟西汀的反应在30min内即可完成。NBD-COC1的氟西汀和去甲氟西汀衍生物(NBD-FLX和NBD-NFLX)的最大荧光激发和发射波长分别为478±2nm和537±2nm，DBD-COC1的氟西汀和去甲氟西汀衍生物(DBD-FLX和DBD-NFLX)的最大荧光激发和发射波长分别为454±2nm和562±2nm。用NBD-COC1作衍生化试剂，不但反应时间短，而且荧光产率高，灵敏度高。目前关于NBD-COC1用作衍生化试剂的文献还未见发表。 2．分离氟西汀衍生物对映体沈阳药科大学博士学位论文摘要 本文使用多糖类手性固定相直链淀粉一叁一(3，5一二甲苯基氨基甲酸酷)(ChiralPakAo和ChiralpakAD一刃硕)和纤维素一叁一(3，5一二甲苯基氨基甲酸酷)(Chiraleel on)研究了氟西汀和去甲氟西汀衍生物的对映体拆分。NBD一FLX和DBD一FLx对映体可在AD~RH，AD和OD柱上获得拆分，但去甲氟西汀的两种衍生物(NBD一FLX和DBD一FLX)在所试验的任一手性固定相上都不能获得拆分。 使用AD~RH固定相，NBD一FLx对映体的最佳拆分条件是:乙睛一甲醇一异丙醇-水(52:23:5:20)作流动相，柱温35℃。DBD一FLX对映体的最佳拆分条件是:乙睛一水(54:46)作流动相，柱温38℃。柱温和流动相组成对对映体的拆分有较大影响。在反相洗脱条件下，柱温升高，使色谱峰变窄，分离度增加。对比DBD一FLX，NBD一FLX能在AD.RH柱上获得较高的分离度(Rs)和较好的分离因子(a)。使用AD一RH固定相，两种衍生物均为S一对映体先出峰。 NBD一FLX和DBD一FLX在AD固定相上同样获得了拆分，拆分NBD一FLX的最佳条件是:异丙醇一正己烷(50:50)，柱温25℃;拆分DBD一FLX的最佳条件是:异丙醇一正己烷(20:80)，柱温25℃。在AD柱上，无论NBD一FLX还是DBD一FLX，都是R一对映体最先出峰，与使用AD一RH柱的情况正好相反。NBD一FLX比DBD一FLX在AD柱上更易保留，更易获得较高的分离度和分离因子。 使用生产商建议的流动相，即正己烷作底剂，加入甲醇、异丙醇等醇类有机改性剂作流动相，不能在OD柱上分离NBD一FLX和DBD一FLX对映体。但改用四氢吠喃、乙睛等溶剂作有机改性剂，由于减弱了溶剂和手性固定相之间的作用力，加强了被分离组分和手性固定相之间的作用力，对映体获得了较好的分离。拆分NBD一FLx的最佳条件点:正己烷一四氢吠喃(75:25)作流动相，柱温25℃(使用1 scm色谱柱)，拆分DBD一FLx的最佳条件是:正己烷一四氢吠喃一乙睛(80:20:2)作流动相，柱温25℃(使用25cm色谱柱)。AD和OD柱同为正相洗脱，但在两种柱上对映体出峰顺序恰好相反，在OD柱上，NBD一FLX和DBD一FLX均为S一对映体最先出峰。 多糖类手性固定相和溶质之间的作用力包括:氢键、偶极一偶极和二一二作用力。由于AD和OD固定相都含有3，5一二甲苯基氨基甲酸醋基团，它们的上述作用力是相同的。但淀粉一叁一(3，5一二甲苯基氨基甲酸酷)(AD固定相)具有左旋四重螺旋结构，而纤维素的同类衍生物(OD固定相)具有左旋叁重(3/2)螺旋构型，决定了它们有不同的对映体识别能力。本文在拆分两种衍生物对映体的过程中，研沈阳药科大学博士学位论文摘要究了流动相的组成、比例、温度等因素对对映体拆分的影响，并探讨了对映体在多糖类手性固定相上的拆分机理。3.大鼠血浆中氛西汀对映体的测定和药代动力学立体选择性研究 用NBD一COCI作荧光标记试剂，经柱前衍生化和柱切换高效液相色谱法测定了大鼠血浆中氟西汀对映体的浓度。使用ODs固定相，流动相为乙睛一水(55:45);使用ChiralPak AD固定相，流动相为乙睛一甲醇一异丙醇一水(52:23:5:加)。氟西汀的最低定量限为IOnlnol/L(100川血浆)，线性范围为10一loo0lunol几。实验结果表明:大鼠灌胃给予消旋盐酸氟西汀后，两对映体的AUC(P<0.01)、C，:(P<0.05)和T，:(P<0.01)值有显着性差异，表明氟西?
马国静, 郑国艳, 赵丛俏, 王慧莹, 刘茜[2]2018年在《HPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中芬太尼、氟西汀及其代谢物的质量浓度及药动学研究》文中提出目的建立一种简单、快速、灵敏的HPLC-MS/MS方法同时测定大鼠血浆中芬太尼、氟西汀及其代谢物去甲氟西汀,并应用该方法考察芬太尼和氟西汀单独用药和联合用药后,芬太尼、氟西汀和去甲氟西汀在大鼠体内的药动学行为。方法色谱柱为Agilent TC-C18柱(150 mm×4.60 mm,5μm);流动相为甲醇-乙腈-体积分数0.1%甲酸水溶液(体积比60∶20∶20);以正离子扫描多反应监测模式进行检测;采用氨水碱化,乙醚提取法处理血浆样品。结果大鼠血浆中芬太尼、氟西汀及其代谢物去甲氟西汀血浆质量浓度分别在0.0327~3.27μg·L-1(r=0.996 6)、1.008~100.8μg·L-1(r=0.997 1)和1.005~100.5μg·L-1(r=0.997 1)内线性关系良好。单独用药和联合用药后血浆中芬太尼的AUC0-t分别为(0.323±0.076)和(0.482±0.166)μg·h·L-1,ρmax分别为(0.326±0.075)和(0.489±0.191)μg·L-1,CL/F分别为(221.4±37.24)和(153.4±34.2)L·h-1·kg-1;单独用药和联合用药后血浆中氟西汀的AUC0-t分别为(20.37±8.55)和(42.83±14.03)μg·h·L-1,ρmax分别为(2.94±0.58)和(6.65±3.40)μg·L-1,CL/F分别为(33.42±15.50)和(22.20±12.15)L·h-1·kg-1;单独用药和联合用药后血浆中去甲氟西汀的AUC0-t分别为(431.8±190.1)和(640.7±289.3)μg·h·L-1,ρmax分别为(24.38±4.78)和(34.35±16.76)μg·L-1,CL/F分别为(4.07±1.84)和(3.51±2.07)L·h-1·kg-1。芬太尼单独组和联合用药组的AUC0-t、CL/F有显着性差异;氟西汀单独组和联合用药组AUC0-t、ρmax有显着性差异;去甲氟西汀单独组和联合用药组的药动学参数均无显着性差异。结论该方法可用于大鼠血浆中芬太尼、氟西汀、去甲氟西汀的检测。盐酸氟西汀可增加枸橼酸芬太尼在大鼠体内的吸收并可减慢其消除速度,枸橼酸芬太尼可增加盐酸氟西汀在大鼠体内的吸收。提示临床在联合用药时应减少两药给药剂量,增加枸橼酸芬太尼的给药间隔。
杨鹏[3]2007年在《盐酸氟西汀巴布剂的研究》文中提出抑郁症是一种情感性精神障碍,是一种以心境低落为主要特征的精神疾病综合征。盐酸氟西汀是一种高效的选择性5-HT重摄取抑制剂,临床主要用于抑郁症的治疗,本课题拟采用巴布剂作为药物载体,降低首过效应,减小胃肠道刺激,控制药物稳定透皮进入血液循环,维持恒定有效的血药浓度。为该药的临床应用提供新的途径。盐酸氟西汀的分子量为345.8,熔程为155~(-1)57℃。本文首先进行了处方前研究。通过运用紫外分光光度法测定了盐酸氟西汀在不同溶剂中的溶解度。药物在pH=2.78、3.23、5.83、7的磷酸盐溶液中表观溶解度分别为39.0、34.5、6.91、1.74mg/ml。通过摇瓶法测定了药物在不同pH值下的油水分配系数。溶液pH为4.88、5.83、7时盐酸氟西汀油水分配系数的对数值分别为0.66、1.17、1.53。说明药物随pH的增大,溶解度下降,亲脂性提高。另外药物还可以与醋酸等小分子有机酸形成离子对,溶解度有显着提高,达到79.1 mg/ml。文章建立了药物的高效液相分析方法。采用Diamonsil C18色谱柱(5μm, 4.6 mm×250 mm),流动相为甲醇-PBS缓冲液(25 mM KH_2PO_4,用磷酸调PH至3.0)= 70:30,流速1 ml·min~(-1),进样量20μL,检测波长为226nm,药物在5.9 min出峰,本方法快速准确可靠,适用于巴布剂体外释放以及药物体外透皮接受液中药物浓度的测定。采用水平扩散池进行药物在大鼠的体外透皮研究。对皮肤角质层进行促渗剂预处理,试验不同透皮促渗剂以及复合促渗剂,通过评价不同处理组的稳态透皮速率,得出氮酮加丙二醇、氮酮加NMP的透皮促渗效果最好(P<0.01),稳态透皮速率分别达到145±49μg·cm~(-2)·h~(-1)和146±58μg·cm~(-2)·h~(-1)。故将此结果考虑至后来的处方设计中。在单因素考察的基础上,采用均匀设计进行氟西汀巴布剂基质的筛选。我们确定了影响巴布剂物理性能的主要因素为NP-700、甘羟铝、柠檬酸和甘油。采用均匀设计法,以初粘力、持粘力为考察指标,对以上四个因素进行考察。每因素设计8水平,参考药典2005版一部附录对处方进行测定,结果进行多元回归分析,预测优化处方并进行初粘力和持粘力的评价。在优化处方中加入氮酮、丙二醇等促渗剂,调整处方配比,制备一定数量的巴布剂,采用垂直扩散池,进行促渗剂用量的筛选。最终确定采用氮酮5%、NMP5%、丙二醇3%合用作为药物巴布剂的透皮促渗剂,氟西汀巴布剂的透皮速率方程为Q = 2582.4 t– 134.81,稳态透皮速率为2582.4±304.7 ng·cm~(-2)·h~(-1)。氟西汀巴布剂的体外透皮符合零级动力学过程。进行了氟西汀巴布剂的质量评价和皮肤刺激性过敏性试验。结果显示氟西汀巴布剂体外释放符合Higuchi方程,方程为Q= 2.4918 t1/2 ~(-1).6929,巴布剂在390min释放了97%。巴布剂的含膏量及赋形性符合中国药典2005版要求,含量稳定。考察了制剂对皮肤刺激性以及过敏性试验表明,本制剂对大鼠皮肤无刺激,试验大鼠皮肤接触处没有红斑或水肿出现。最后采用SD大鼠作为试验动物,通过在背部粘贴氟西汀巴布剂进行体内药动学的研究。在规定时间点进行眼眦静脉丛取血,调节流动相组成比例,采用高效液相色谱进行血药浓度的测定和方法学研究,绘制药时曲线,计算各项药动学参数。以氟西汀原料药口服灌胃作为阳性对照组,进行药动学评价。氟西汀口服达峰时间约为3.3h,峰浓度约为46.86ng·ml~(-1),平均滞留时间9.07h。制成巴布剂透皮给药后,药物吸收平稳,给药后36小时血药浓度达到峰值,峰浓度为28.15 ng·ml~(-1),低于口服组,平均滞留时间延长为43.99h。说明药物制成巴布剂后具有明显的控释效果,血药浓度平稳。
师少军, 刘亚妮, 李忠芳, 陈笑艳, 曾繁典[4]2011年在《氟西汀及其活性代谢产物在汉族健康人体的药动学》文中认为目的:探讨氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀在汉族健康人体的药动学。方法:24名健康男性志愿者单剂量口服盐酸氟西汀分散片20 mg后,采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中氟西汀和去甲氟西汀浓度,应用DAS2.0软件计算药动学参数。结果:氟西汀和去甲氟西汀在人体内药-时曲线呈一室模型。除1例慢代谢型受试者外,23名受试者主要药动学参数如下:t1/2分别为(30.8±7.6)和(130.9±42.0)h;tmax分别为(5.5±2.1)和(58.5±31.7)h;Cmax分别为(11.8±3.5)和(14.2±5.0)ng.mL-1;AUC0-t分别为(487.4±190.2)和(3370.9±1175.8)ng.h.mL-1;AUC0-∞分别为(506.5±208.8)和(3537.8±1424.1)ng.h.mL-1。结论:盐酸氟西汀分散片在人体吸收迅速,消除较慢,而其活性代谢产物去甲氟西汀消除更慢;其中1例受试者呈明显慢代谢型。
宋林[5]2015年在《医用麻醉剂和新型抗抑郁药的体内分析及药代动力学研究》文中研究表明近年来,临床上医用麻醉剂和抗抑郁药的应用越来越多,但两者在发挥治疗作用的同时也具有一定的毒性,因使用不当导致中毒或人为过量使用致刑事案件时有发生,在法医毒物分析中应引起足够的重视。医用麻醉剂主要分为叁大类,即静脉麻醉剂、吸入麻醉剂和局部麻醉剂,其中前两者均为全身麻醉剂,较局部麻醉剂毒性更大。此外,吸入麻醉剂(主要指氟烷类)属于温室气体,对臭氧层有破坏作用,近年来在临床上不如静脉麻醉剂更为常用。抗抑郁药属于精神类药物,经典的抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂和叁环类抗抑郁药,因毒副作用及易被医护人员滥用的特性目前已较少使用。新型抗抑郁药,主要包括5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂等,因其毒性低、疗效更好目前已被广泛使用,但多数药物的血浆浓度与药效间的关系不够明确,若使用不当也会引起中毒,甚至在体内发生致命的药物相互作用。在法医毒物分析案例中,为能及时判定某一案例中是否涉及麻醉剂或抗抑郁药的过度使用,需要建立相应的方法实现快速、准确的定性定量分析,为此,本文进行了以下研究内容：1.以典型的医用麻醉剂丙泊酚作为研究对象,建立了在线凝胶渗透色谱-气相色谱／质谱法(gel permeation chromatography-gas chromatography/mass spectrometry GPC-GC/MS)检测人全血中的丙泊酚。GPC-GC/MS是一种用于农残在线净化与检测的联用系统,能够克服常规的离线GPC净化方法存在的速度慢、大量使用有机溶剂、操作繁琐和无法实现自动连续分析等问题。GPC作为提取后的净化手段可与GC、GC/MS、 HPLC、LC/MS等联用,主要目的是去除样品基质中可能干扰目标化合物检测的油脂、蛋白质、色素等组分,从而延长色谱柱寿命,提高分析方法的精密度和准确度。本章以百里香酚为内标,样本前处理采用乙醚进行液液萃取,离心后取上层有机层水浴挥干,残留物经丙酮／环己烷(3/7)复溶后用GPC-GC/MS检测。结果：人血中丙泊酚在0.005～2.0 μg/mL浓度范围内线性良好,线性方程y=0.9618x+0.0033,r2=0.9942,日内、日间精密度均小于17%,提取回收率88.2%～101.5%。该方法操作简单、灵敏度高,其准确度、精密度及回收率均可达到人血中丙泊酚测定的要求,为其它医用麻醉剂的测定提供了技术支持。2.采用SPE-GC/MS法测定人全血中的9种新型抗抑郁药及2种代谢产物——吗氯贝胺、马普替林、舍曲林、米安舍林、文拉法辛、帕罗西汀、美利曲辛、氟西汀、西酞普兰、N-去甲西酞普兰、O-去甲文拉法辛。通过对比不同类型填料(c18、CX等)的萃取效果,最终采用C18固相萃取小柱进行萃取,操作简便。GC/MS测定采用气相色谱柱DB-5ms (0.25 mm×30 m×0.25不分流进样,进样口280℃；程序升温：100℃(1min)_20℃/min_200℃(10min)_8℃/min_300℃(5min)。MS采用EI电子轰击源,离子源温度230℃,接口温度300℃,选择离子扫描模式(SIM)对各物质进行定量。最终各物质在50～1000 ng/mL(或100～2000 ng/mL)范围内线性良好。除氟西汀外,各物质的提取回收率均大于50%；各物质相对回收率均在85～115%范围内；除O-去甲文拉法辛外其他物质的日内、日间精密度均在15%以内。3.通过已建立的SPE-GC/MS法,选择常用的新型抗抑郁药文拉法辛作为研究对象,对大鼠体内文拉法辛的药代动力学特征以及合用氟西汀的影响进行了研究。两组大鼠(每组六只、雌雄各半)分别灌胃给药20mg/kg文拉法辛、20mg/kg文拉法辛+10mg/kg氟西汀,分别于给药前、给药后10,20,30min以及1,1.5,2.5,3.5,5,8,12h眼眶取血,所取血样即时离心取血浆保存于-20℃,分析时经固相萃取后采用GC/MS进行分析。结果药-时曲线显示联合给药组的血药浓度均高于单一给药组,药动学参数显示联合给药组的Cmax(0.069 mg/L)、AUC0→∞(0.291 mg·h/L)均大于单一给药组Cmax (0.046 mg/L)、AUC0→∞(0.181 mg·h/L),且t检验结果表明两组数据具有显着性差异,表明氟西汀对文拉法辛在大鼠体内的药代动力学有显着影响。提示在临床上文拉法辛与氟西汀联用时,应关注其药物相互作用,对两者的血药浓度进行监测,进而合理调整剂量,以避免药物中毒或产生其他不良反应。
参考文献：
[1]. 氟西汀与去甲氟西汀的分析方法及大鼠体内药动学研究[D]. 郭兴杰. 沈阳药科大学. 2002
[2]. HPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中芬太尼、氟西汀及其代谢物的质量浓度及药动学研究[J]. 马国静, 郑国艳, 赵丛俏, 王慧莹, 刘茜. 沈阳药科大学学报. 2018
[3]. 盐酸氟西汀巴布剂的研究[D]. 杨鹏. 第二军医大学. 2007
[4]. 氟西汀及其活性代谢产物在汉族健康人体的药动学[J]. 师少军, 刘亚妮, 李忠芳, 陈笑艳, 曾繁典. 中国医院药学杂志. 2011
[5]. 医用麻醉剂和新型抗抑郁药的体内分析及药代动力学研究[D]. 宋林. 福建中医药大学. 2015