李搀 韩仰光
【摘 要】 1例54岁男性患者因肝脓肿住院，因长期使用亚胺培南/西司他丁治疗，预防肠道真菌感染予口服伏立康唑200mg qd治疗，用药3d后患者出现全身水肿及多浆膜腔积液。排除其他可能引起水肿的因素，考虑水肿为伏立康唑所致。遂停用伏立康唑，同时对症处理，患者水肿消退。
【关键词】 伏立康唑； 不良反应； 水肿
Sever edema caused by voriconazole LiChan, Han Yangguang （Department of Infection, ZhenJiang First People’s Hospital , JinagSu 212002, China）
【Abstract】 A 54-year-old man was admitted to hospital because of liver abscess. The patient received treatment with imipenem/cilastain. Oral voriconazole(200mg qd) treament was performed for prevention of Intestinal tract fungal infection. Three days later, the patient developed edema and polyserositis. Excluded some factors that may cause edema, voriconazole was considered to be the agent for edema. Voriconazole was discontinued, meanwhile symptomatic therapy was given, the patient’s edema was disappeared.
【Key words】 voriconazole; adverse reactions; edema
患者男，54岁，因“高热、畏寒2天”于2015年10月16日来我院就诊，以“肝脓肿”收住入院。患者既往有高血压、糖尿病病史20余年。入院后在超声引导下行经皮肝脓肿穿刺引流术，甲硝唑冲洗肝穿刺引流管等对症支持治疗。肝脓肿穿刺引流物培养结果提示鲍曼不动杆菌、屎肠球菌(D群），根据药敏结果予亚胺培南/西司他丁（泰能）、万古霉素抗感染。为了减少亚胺培南致肠道真菌感染的发生[1]，于2015-11-15日开始予口服伏立康唑胶囊（50mg/粒，四川美大康华康药业）200mg qd。3d后患者诉腹胀，双下肢开始出现可凹性水肿，查白蛋白28.70 G/L。每日予白蛋白20g输注及速尿20mg静推利尿治疗，效果欠佳，水肿加重。11-20日患者出现全身性水肿，为凹陷性水肿，腹胀明显，腹部膨隆，胸闷、气急明显，不能平卧，精神差，夜间睡眠差。复查白蛋白30.70 G/L。心脏彩超检查未及明显异常。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆多次查血尿素氮、肌酐正常。B型钠尿肽（BNP） 210pg/ml。肌钙蛋白、心肌酶谱、皮质醇均正常，甲状腺激素提示亚临床甲减。B超提示胸腔见中等量积液及腹腔见少量积液。考虑为伏立康唑引起水肿。11-23日停用伏立康唑，继予白蛋白及速尿治疗，行胸腔穿刺术抽取胸水改善胸闷症状。患者精神明显好转，尿量增加，5000-6000ml/d，腹胀及全身水肿明显减轻，胸闷改善。患者病情稳定，住院期间及出院随访三个月均未再出现水肿。
讨论 本例患者口服伏立康唑200mg qd，第三天开始出现全身水肿，予利尿剂治疗效果欠佳，停用伏立康唑后，患者尿量增加，水肿消退。水肿出现及消失与伏立康唑的使用具有明显的时间关系，考虑全身水肿为口服伏立康唑所致。由于医学伦理问题，未能再次试用伏立康唑治疗，无法进一步确认与水肿的关系。
伏立康唑是第2代合成的广谱三唑类抗真菌药，其作用机制是抑制真菌中有细胞色素P450（CYP450）介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的流动性和通透性，具有广泛的抗真菌活性。体内外实验表明，伏立康唑对多种致病真菌都有效，对曲霉菌属的抗菌活性尤为显著[2]，抗系统性真菌感染的活性与两性霉素B相当、比氟康唑和伊曲康唑更强。伏立康唑口服吸收迅速，相对生物利用度可高达90%，主要由肝脏代谢，约2%以原形从肾排出[3]。随着伏立康唑在临床应用的增多，关于该药物不良反应的报道也日益增多。常见不良反应有：视觉障碍（约30%），皮肤反应（约20%），肝酶升高（低于20%），心血管反应如心律失常、房室传导阻滞（2.6%），恶心、呕吐等消化道症状（7.1%）[4]。大多数用药后的不良反应较轻，且为一过性，停药后症状即减轻或消失[5]。伏立康唑药物说明书显示约<1‰引起周围性水肿。国内外文献报道伏立康唑引起水肿的案例极少，目前国内报道中单纯因伏立康唑引起全身水肿的病例仅为一例[6]，其发生机制目前尚不明确，也无该方面的研究报道。本例患者应用伏立康唑后出现严重全身水肿，予利尿剂效果欠佳，伏立康唑停用后予利尿剂治疗全身水肿消除。临床大部分患者使用伏立康唑均无水肿发生，考虑应用伏立康唑引起全身水肿可能与人体机体反应特性有关。药源性水肿是指药物引起的体液积聚于组织间隙而出现全身或局部肿胀。目前研究表明[7]，药源性水肿机制包块以下几个方面：（1）药物致细胞外液量增多导致组织间液增多或致血管内、外液体交换失衡引起组织间隙增多，大多药物通过影响肾脏的过滤和重吸收功能，致水钠潴留而引起水肿。（2）药物引起肾组织损害或药物结晶引起尿路闭塞。（3）药物抑制肝细胞对蛋白质的合成，使血浆蛋白下降而致水肿。（4）变态反应所致的血管神经水肿，与药物剂量无关，常伴发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增高。（5）药物抑制心功能、内分泌失调等可能。故考虑伏立康唑也是通过以上一个或多个方面引起机体水肿。在临床应用伏立康唑过程中患者出现全身浮肿，我们常规会考虑：肾功能不全、右心功能不全、静脉血栓、低蛋白血症等多种原因，并予以采取相应处理给病人带来经济负担，并导致治疗失败。故治疗前需注意与药源性水肿相鉴别。因此，医务工作者在使用伏立康唑时必须重视其不良反应，临床用药时应严格遵照医嘱，且密切关注患者病情，一旦出现不良反应，应及时停药并进行相应的处理，以保障患者用药安全、有效。
参考文献
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[7]郑萍，许军，晏媛等.引起药物性水肿的常见药物及其发生机制[J].中国药房.2007,18(4):309-310.
论文作者:李搀,韩仰光
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年2月第4期
论文发表时间:2016/7/15
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