张修涵1孙克伟2
（1湖南中医药大学研究生院 湖南 长沙 410007 ，2湖南中医药大学第一附属医院肝病科 湖南 长沙 410007）
【摘要】核苷（酸）类似物是目前治疗慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B）的主要措施，但最重要问题之一是其耐药性问题，如何对产生耐药的患者进行挽救治疗是关键。特别是近年来发现慢性乙型肝炎患者在核苷（酸）类似物治疗前即存在耐药位点突变，即预存耐药变异（pre-existing antiviral resistance mutation），引起了临床医师的高度关注。
【关键词】慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；预存耐药变异
一．病例报道
曾某某，男性，27岁，湖南人，HBeAg阴性慢乙肝病史20余年，其母亲及哥哥有慢乙肝病史，未询及家族肝硬化及肝癌史，既往体健，无结核、血吸虫等感染史，自诉既往查肝功能正常、HBV-DNA＜1000IU/ml（均未见单），因身体无特殊不适，一直未系统诊疗，2010年5月因自觉食欲、精神均较前欠佳，就诊于当地医院门诊，复查肝功能提示ALT约160U/L，HBV-DNA约2乘以105IU/ml，门诊医生选择阿德福韦酯进行抗病毒治疗，用药3月后复查提示肝功能及病毒载量均接近正常，上述症状基本缓解，后因工作繁忙未定期复查，2017年年初再次出现恶心厌油、神疲乏力，余无特殊不适，遂复诊，查肝功能提示ALT约800U/L，HBV-DNA出现反弹，予护肝等口服药物，继续当前抗病毒治疗1周后，因上述症状无明显缓解，遂至湖南中医附一肝病科门诊就诊，经过详细询问病史及用药史（自诉从服用抗病毒药物以来定时定量，未自行停药，且无其他可疑肝损药物服用史）、症状、查体，考虑出现耐药，行耐药分析，并复查血常规、肝肾功能、HBV-DNA、乙肝全套、电解质常规、肝脏B超等，结果提示rtN236T位点出现突变；肝功能及病毒载量基本同1周前，HBsAg（+）、HBeAg（-）、抗-HBe（+），血常规、肾功能、电解质等基本正常，肝脏B超提示肝实质光点增粗增密，脾大小正常。改用恩替卡韦分散片口服，加用护肝类药物，1月后复查肝功能较前好转，病毒载量较前减少。3月后复查肝功能基本正常，HBV-DNA＜1000IU/ml。
二．病例思考
通过梳理该病例的治疗过程，我们可以找出哪些治疗上的欠缺？
首先，该患者2010年5月出现乙型肝炎再活动，符合抗病毒治疗指征，但在选择核苷酸类似物时未选择强效、低耐药的药物。其次，阿德福韦酯长期服用有出现低磷血症及骨软化的风险，但该患者一直未行肾功能及血磷相关的检测。再次，患者在使用阿德福韦酯治疗6年余后出现病毒的反弹，当地医院未警觉，继续当前抗病毒治疗。
三．慢性乙型肝炎耐药的认识及思考
众所周知，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是全世界主要的公共卫生问题之一，以当前研究现状来看，HBeAg/HBeAb偏低的血清学转换率仍是抗病毒药物治疗慢乙肝的重大缺憾[1-2]，而导致其难以治愈、易于反弹的根本原因，则是慢乙肝共价闭合环状DNA(cccDNA)，它们是难以彻底清除的，并且持续存在于被感染者肝细胞内[3]。
目前被批准用于治疗乙型肝炎的核苷酸类似物的作用靶点对cccDNA的作用很小或无直接抑制作用，主要通过抑制pgRNA的逆转录发挥作用。由于cccDNA在感染的肝细胞中半衰期较长，所以当治疗终止之后病毒反弹率高。干扰素虽然能调节机体免疫，但由于副反应多、适应症要求严格，限制了其临床应用。至于在长期抗病毒治疗中，核苷（酸）类似物在应用方面所面临的困境，以慢乙肝的耐药发生仍然是最棘手的问题之一。各种临床观察及研究均表明，目前市面上这几类主要用于临床口服抗病毒的核苷（酸）药物在漫长的治疗过程中均有出现耐药性的可能，特别是存在于核苷（酸）类似物使用治疗前即出现的耐药位点的突变，这也被越来越多的临床医师观察到并报道，这引起了临床医师的高度关注[4]。
HBV是嗜肝DNA病毒，逆转录前基因组RNA是它进行复制主要赖以实现的物质，由于其缺乏自动校正功能的RNA聚合酶，所以，相比起依赖DNA的聚合酶，其错配率高得多，故而HBV的突变率比其他DNA病毒也高得多。这就导致了HBV的变异频率比较高，而这又是造成 HBV出现大量变异的根本原因，最重要的是，这种无法预测的变异主要是病毒受免疫压力而产生，其可以自然发生在宿主慢性持续性感染乙肝病毒的过程中。这些不同的突变株是宿主体内组成HBV遗传异质种群的主要部分，每一个突变株也称为一个准种。准种是病毒进化、适应生存环境的改变能力方式。当机体的免疫系统或在使用抗病毒药物的过程中某些选择性压力被施与某些本就具有天然耐药的准种群的话，它们就会被自然筛选出来，当数量超过野生株时，则会成为优势株，从而出现耐药。
影响耐药的因素有很多，除了上述提到的病毒与药物，患者既往抗病毒治疗史、机体免疫和代谢状况等也很重要，其中又以其用药的依从性尤为关键。据调查，出现耐药的患者中有40%与其依从性差有相关[5]，且47-49%自行停药换药者中治疗年限在1年内者占19-24%[6]。因此，对上述依从性差、具有耐药高风险患者的治疗和管理，临床上应高度重视，在选择药物的时候应当在条件允许的情况下以高效、低耐药的核苷酸类似物为主，对初治患者来说，恩替卡韦、替诺福韦应优先推荐选用，特别在使用阿德福韦的使用注意监测肾功能及血磷的水平，防范肾功能不全、低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生。
为了提早发现抗病毒耐药的发生，监测HBV-DNA对评估疗效的成败很重要。值得注意的是，因为国内不同单位采用试剂的不同，为了确保检测结果的准确性、稳定性，对于同一医疗单位就医的同一患者，应尽量采用同一种检测方法进行检测。而HBV-DNA定量检测在患者开始核苷酸类似物治疗前同样重要，不仅可用于判断治疗的适应症，还可以预测疗效。有条件的情况下，治疗期间应至少每3个月行一次HBV-DNA定量检测，在获得完全病毒学应答的前提下可酌情改为3-6个月检测1次[7]。
对于耐药类型中比较特别且少见的一种类型，预存耐药，近年来的报道也越来越多，有研究表明，诱导一种NA的预存耐药可能存在的原因是在口服另一种NA停药且病情复发后，且该研究中的慢乙肝感染者的耐药突变位点多变且复杂，主要是ADV诱导，但也常伴有其他NA的耐药突变位点出现，其关于ADV或其他药物的天然耐药在进行治疗之前就有存在的可能性。研究人员认为有必要对HBV感染者进行预存耐药检测，以降低耐药发生，同时应在条件允许的情况下根据耐药分析结果针对性选择抗病毒药物，在治疗评估药物疗效，及时优化治疗方案[8]。
当出现了耐药，应积极进行挽救治疗，根据药物的耐药和抗病毒疗效调整治疗方案（具体可见下表）。
总之，我认为，不止是临床医生应该更加提高患者对加强抗病毒治疗依从性的重视，患者本人应当更加，这样才能避免因不规范使用抗病毒治疗导致疾病出现难治、易复发、易反弹的情况，避免病毒出现多重耐药、增加治疗的难度，减少因产生耐药性而使肝脏遭受二次打击并进一步导致肝衰竭出现的可能，达成进一步规范化对抗HBV药物的耐药管理，加强患者用药的依从性，避免因依从性过低而随意短期停药等现象的出现而给医生带来治疗的难度，也避免给患者后续预后带来不佳的影响，延缓慢乙肝进一步发展为肝硬化甚至肝癌的可能。
参考文献：
[1] 曹辉, 张玮. 核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎患者影响HBeAg血清转换的免疫学因素研究进展[J]. 实用肝脏病杂志, 2017, 20(3):372-376.
[2] European Association for the Study of the Live. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B[J]. Hepatol,2009, 50:227-242.
[3] 王杰,鲁凤民.再认识乙肝病毒,实现临床“治愈”[J].中华医学信息导报.2017.第32卷,第1期.
[4]钟艳丹, 杨永峰. 关于乙型肝炎病毒预存耐药变异的认识[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2012, 6(20):6215-6216.
[5] Hongthanakorn C , Chotiyaputta W , Oberhelman K , et al. Virological breakthrough and resistance in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogues in clinical practice[J]. Hepatology, 2011, 54(3):1104-1105.
[6] Yuen M F , Seto W K , Fung J , et al. Three Years of Continuous Entecavir Therapy in Treatment-Na?ve Chronic Hepatitis B Patients: VIRAL Suppression, Viral Resistance, and Clinical Safety[J]. American Journal of Gastroenterology, 2011, 106(7):1264-1271.
[7]Lok A S F , Mcmahon B J . Chronic hepatitis B: Update 2009 ?[J]. Hepatology, 2010, 50(3):661-662.
[8]盖洪鹏, 孙伟翔, 袁德胜,常青山,姜山. 预存耐药对核苷(酸)类似物抗病毒治疗应答和耐药的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2012, 28(11):841-844.
论文作者:张修涵1孙克伟
论文发表刊物:《兰大学报（医学版）》2018年12期
论文发表时间:2019/5/6
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