吴莉莉 覃刚 朱季香 彭晨
（遂宁市第一人民医院消化科 四川 遂宁 629000）
【摘要】 目的：探讨低分子肝素联合生长抑素治疗高脂血症性中、重度急性胰腺炎的疗效。方法：分析2013年3月-2014年3月我院收治的47例高脂血症性中、重度急性胰腺炎患者的临床资料，分为观察组25例、对照组22例。在急性胰腺炎常规内科治疗基础上，观察组给予低分子肝素联合生长抑素治疗，对照组给予生长抑素治疗，比较两组患者实验室指标、症状体征缓解率、血淀粉酶转阴率等疗效指标。结果：治疗5d后，观察组HL-MSAP患者白细胞、脂肪酶、甘油三酯、D-二聚体等实验室指标以及症状/体征缓解率、血淀粉酶转阴率明显高于对照组，临床疗效亦好于对照组，差异有显著性（P＜0.05）；加用低分子肝素治疗HL-SAP，临床疗效虽优于对照组，但无统计学意义（P＞0.05）。结论：低分子肝素治疗高脂血症性中、重度急性胰腺炎可提高治愈率，缩短病程。
【关键词】低分子肝素；生长抑素；高脂血症；胰腺炎
【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）11-0068-03
Clinical efficacy of low-molecular-weight heparin combined with somatostatin for hyperlipidemic moderate to severe acute pancreatitis: a report of 47 cases Wu Lili, Qin Gang, Zhu Jixiang, Peng Chen. Suining First People’s Hospital, Suining, Sichuan 629000, China
【Abstract】 Objective To evaluate the therapeutic effect of low-molecular-weight heparin combined with somatostatin for the treatment of hyperlipidemic moderate to severe acute pancreatitis. Method The clinical data of 47 patients with hyperlipidemic pancreatitis admitted in our hospital from Mar. 2013 to Mar. 2014 were reviewed. According to different treatment strategies, 47 patients were divided into the observation group (n=25) and the control group (n=22). In addition to conventional therapy, the observation group was given low-molecular-weight heparin and somatostatin, the control group was given somatostatin. The laboratory indexes and curative effects were compared between two groups. Results For HL-MSAP patients, besides laboratory indexes such as numeration of leukocyte, level of lipoprotein lipase, triglycerides and D-Dimer, the remission rate of clinical symptoms, the negative conversion rate of hemodiastase and the curative effect in the observation group were significantly higher than that in the control group after five days’ treatment (P﹤0.05). For HL-SAP patients, although the curative effect of combined with low-molecular-weight heparin injection was better, there was no statistically difference between the two groups. Conclusion Low-molecular-weight heparin combined with somatostatin therapy can quickly relieve symptoms and signs, improve the cure rate of hyperlipidemic moderate to severe acute pancreatitis.
【Keywords】Low-molecular-weight heparin; Somatostatin;Hyperlipidemia; Pancreatitis
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）为消化系统常见急腹症，20%～30%的患者临床经过凶险，总体病死率5%～10%。高脂血症使血液粘稠度增加，脂肪栓塞胰腺血管使胰腺微循环障碍，引发急性胰腺炎。近年来高脂血症性急性胰腺炎（Hyperlipoidemic acute pancreatitis，HLAP）发病率明显上升，值得我们关注。现将2013年3月～2014年3月我院应用低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）联合生长抑素治疗高脂血症性中、重度急性胰腺炎病例资料进行总结分析，报告如下。
1.资料与方法
1.1 纳入标准
2013年3月～2014年3月我院收治的高脂血症性中、重度急性胰腺炎患者，AP的诊断及病情分级符合2013版中国急性胰腺炎诊治指南[1]制定的标准。HLAP诊断符合：①在AP诊断基础上，发现血清脂浊样无法行生化检查；②病前基础血清TG值≥11.30mmol/L，或血清TG值介于5.6～11.30mmol/L但血清呈乳糜状。
1.2 排除标准
有血液透析、LMWH过敏史、出血及出血倾向，妊娠、哺乳期患者除外；排除AP其它致病因素如胆道结石/微结石、嗜酒、肿瘤、药物等。
1.3 患者分组
47例患者（年龄22～55岁，平均年龄39.1±9.3岁）分为观察组25例，男18例，女7例，其中HL-MSAP 16例，HL-SAP 9例，年龄22～54岁，平均年龄40.3±9.0岁；对照组22例，男14例，女8例，其中HL-MSAP 14例，HL-SAP 8例，年龄23～55岁，平均年龄37.8±9.6岁。30例HL-MSAP患者中，男21例，女9例，平均年龄38.7±8.4岁，17例HL-SAP患者中男11例，女6例，平均年龄39.8±9.5岁。
1.4 治疗方法
给予内科常规治疗，包括禁食水、胃肠减压、中药灌肠、抑酸、止痛及积极液体复苏维持水电解质、酸碱平衡等。对照组在常规治疗基础上予生长抑素25μg/h微量泵泵入，观察组在对照组基础上加用低分子肝素（LMWH）5000 IU皮下注射q12h，连用5～14天。
1.5 观察指标及疗效评价
临床指标：①症状：腹痛、恶心、呕吐、发热、肛门排气排便情况、休克等；②体征：腹部压痛、反跳痛、肠鸣音等；③实验室检测：动态监测血淀粉酶、血常规、肝肾功、电解质、血脂、血糖及血气分析等。疗效评价：①显效：5d内症状及体征消失或缓解或实验室指标75%以上恢复正常；②有效：10d内症状及体征消失或缓解或实验室指标75%以上恢复正常；③无效：10d内病情无改善。
1.6 统计学方法
采用SPSS18.0统计软件包，两组计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 两组患者基线情况
两组患者年龄、性别、病情分级差异无统计学意义（P＞0.05），治疗前白细胞计数、淀粉酶、动脉血氧分压、血脂水平等指标均无显著性差异（P＞0.05），有基线可比性。
2.2 两组实验室指标随病程的变化
按病情分层，病程第5天，观察组HL-MSAP患者WBC、FIP、TG、D-Dimer水平显著低于对照组，PaO2显著高于对照组（P＜0.05），HL-SAP患者FIP、D-Dimer水平显著低于对照组（P＜0.05），同期相比，观察组HL-MSAP患者WBC、FIP、PaO2、TG等指标的均值改善幅度高于HL-SAP患者；病程第10天，观察组HL-MSAP患者WBC、FIP、TG、D-Dimer水平显著低于对照组（P＜0.05），HL-SAP患者FIP、TG、D-Dimer水平显著低于对照组（P＜0.05），同期相比，观察组HL-MSAP患者FIP、TG的均值改善幅度高于HL-SAP患者，而WBC、D-Dimer的均值改善幅度低于HL-SAP患者。
2.3 两组患者症状体征改善率的比较
在HL-MSAP患者，病程第5d、第10d时，观察组的症状及体征缓解率均高于对照组（P＜0.05），在HL-SAP患者，两组症状、体征缓解率差异无统计学意义（P＞0.05）；总体上看，不论病情严重程度，观察组的体征消失率高于对照组（P＜0.05），而症状缓解率差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.4 两组患者血淀粉酶转阴率比较
观察组血淀粉酶转阴率高于对照组，统计学差异主要体现在病程第5d（P＜0.05），此时观察组87.5%的HL-MSAP患者淀粉酶回复正常，而对照组该比率仅42.9%。
2.5 两组患者治疗10天的临床疗效评估
对于HL-MSAP患者，观察组治疗10天的显效率、总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），对于HL-SAP患者，两组患者的疗效差异欠显著（P＞0.05）。
表3 两组患者治疗10天临床疗效比较
分组HL-MSAP (n=30)HL-SAP (n=17)
n显效有效无效总有效n显效有效无效总有效
观察组1614*20 16*95227
对照组147341083144
*：与对照组比较，Fisher’s 精确检验，P＜0.05
3.讨论
随生活方式、饮食结构和人口结构老龄化改变，我国高脂血症(hyperlipidemia，HL)发病率逐年上升。据报道，近5年我国人均TG和TC水平分别升高了42.7%和23.9%，约9 000万人存在不同程度的血脂异常，占全国成年人口9% [2]。与之相关的高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)的发病率也随之上升，2006年6223例急性胰腺炎统计学资料显示HLAP占12.6%，病死率高达11.9%[3]。与胆源性、酒精性急性胰腺炎相比，HLAP具有发病年龄青年化，易反复发作，多伴发脂肪肝、糖尿病，临床症状相对重、早期脏器功能衰竭及后期并发症发生率相对高[4]的特点。逐年增加的发病率、居高不下的死亡率，以及HLAP自身的临床特点使之逐渐成为国内外学者的研究热点，其发病机制、治疗方案及疗效亦备受临床医师关注。
尽管HL与AP的相互关系一直存在争议，但其促进和加重AP病情的作用是肯定的[5]。目前广为认同的HLAP发病机制涉及以下方面：(1)HL致血液流变学变化和局部微血管痉挛[6]；(2)高浓度TG及其水解产物FFA直接损伤微血管内皮和胰腺腺泡细胞[7]，使ET-1/NO、PGI2/TXA2两对血管张力调节介质失衡，加重胰腺微循环障碍[8]；(3)钙超载触发的炎症级联放大效应影响胰酶激活、细胞凋亡和坏死[9]。HL使上述病理经过出现得更早更明显[10]。可见，降低TG或FFA浓度、保护血管内皮、抗炎及阻止炎性介质产生释放、溶栓恢复正常血液流变学状态是治疗HLAP的重要途径。
生长抑素作为胰酶抑制剂广泛用于胰腺炎传统内科治疗，近年新的研究结果表明其抗炎药理机制是其减缓AP进程的更重要原因。但生长抑素还可直接作用于内脏血管平滑肌，降低内脏血管对内源性扩血管物质的反应，抑制内源性扩血管物质释放，收缩血管，减少肝动静脉、门静脉、胃肠道血流灌注。因此需要与改善内脏血流供应、纠正组织微循环障碍的药物联合应用。
已有研究证实，LMWH可保持血管内皮细胞结构完整性，拮抗内皮细胞释放ET-1、NO，促进血管释放组织型纤溶酶原激活因子，抑制TXA2等活化而发挥纤溶和抗栓作用[11,12]，改善微血管血栓和胰腺出血坏死等病理改变[13]；并可抑制NF-kB的活性及炎症介质（包括TNF-α、IL-6）、氧自由基的表达[14]，减少血脂和淀粉酶水平。因此我们选择LMWH联合生长抑素用于中、重度HLAP的治疗，综合二者抗凝改善循环、降脂、抗炎的优势以干预HLAP的病理过程。
研究结果表明，对于HL-MSAP患者，应用LMWH后可显著降低该组患者血白细胞计数、脂肪酶、甘油三酯水平，增加动脉血氧分压，且上述指标变化较HL-SAP患者出现得更早更显著，症状或体征缓解率、血淀粉酶阴转率、显效率及总体疗效更高；而在HL-SAP患者，应用LMWH无益于改善患者的症状、体征，这可能与HL-SAP患者观察例数较少、观察时间较短有关。总体上看，在开始LMWH治疗后的第5天和第10天，观察组均较对照组拥有更高的体征改善率，而症状缓解率差异不显著，这一结果可能取决于患者所述症状的可靠性与体征的客观性，提示对于药物疗效的评判应尽可能采用可量化指标。两组血淀粉酶阴转率在LMWH治疗第5天时差异显著（76.0% vs. 40.9%），第10天时无明显差异（96.0% vs. 76.0%），提示LMWH治疗可能缩短淀粉酶阴转时间，在病程早期使更多患者获得较高的淀粉酶阴转率。以上结果表明，注射LMWH可在一定程度上下调炎症反应、降脂、改善胰腺损害，提高临床疗效并缩短疾病病程。D-二聚体作为AP重症化的指标之一[15]，与TG呈正相关[16]，其水平升高提示纤溶亢进和微血栓形成趋势。本研究中观察组D-二聚体水平在注射LMWH后出现较对照组更显著的持续下降，推测LMWH在抗炎、降脂的同时也可通过抗凝溶栓改善HLAP患者血液流变学异常。尽管使用LMWH存在出血风险，但本研究中观察组患者PT、APTT、PLT计数在治疗前后无明显差别，临床也未观察到出血相关并发症，说明短期小剂量的LMWH对自凝、血小板功能影响较小，安全性良好。此外，治疗过程中两组患者多持续存在高血糖状态，提示联用胰岛素治疗可能获得更满意的临床疗效。
总之，HLAP是多因素参与、共同作用的复杂病理生理过程。本研究基于2013年新版胰腺炎治疗指南细化了对病情严重程度的评估，首次单独观察了LMWH在中、重度HLAP患者中应用的效果。研究显示，总体上低分子肝素联合生长抑素治疗可有效提高治疗效果、缩短病程，但未来还需累积样本量结合meta分析，在深入研究其病理机制的基础上，不断探索合理的药物联用方案，积累中、重度HLAP患者的血脂、血糖调控经验。
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论文作者:吴莉莉,覃刚,朱季香,彭晨
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第11期供稿
论文发表时间:2015/7/27
标签：胰腺炎论文; 患者论文; 淀粉酶论文; 对照组论文; 体征论文; 肝素论文; 疗效论文; 《医药前沿》2015年第11期供稿论文;