摘要：胶质瘤是来源于中枢神经系统且最为常见上皮恶性肿瘤，手术切除及常规辅助放化疗等虽然一定程度上提高部分患者的生存期，但预后普遍依旧较差。近年来，从基因与分子水平研究胶质瘤发生发展与治疗已为医学的热点，其中长链非编码RNA（Long non-coding RNA,LncRNA）能够以不同的方式参与调控胶质瘤的发生发展，经研究发现胶质瘤与正常脑组织LncRNA表达存在明显差异，且胶质瘤可以进行上皮间质转化（Epitheliaai-mesenchymai transition,EMT）以促进肿瘤细胞增殖、迁移及恶性浸润，进一步分析发现LncRNA参与调控了胶质瘤EMT。本文通过查阅近年来的相关研究与文献报道，就LncRNA与胶质瘤的发生、进展及与EMT之间的联系开展分析研究，以期待为胶质瘤的治疗方法开辟新的道路。
关键词：LncRNA；胶质瘤；EMT
胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,据统计，神经胶质瘤在原发恶性脑肿瘤中约占50%[1]，其具有高发病、高复发、高死亡及低治愈等特点，即“三高一低”。尤以胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）为著，经手术、传统放化疗等积极治疗后中位生存期为14.6月，2年生存率为26%[2]，5年生存也仅为5%左右[3]。不同的临床病理和分子特征是准确预测生存和评估化疗或放疗疗效的主要障碍，目前胶质瘤诊疗难点在于早期难于检测、病情短期内迅速加重、其毗邻组织较为复杂、重要功能区肿瘤难以完全切除等，因此探索有效治疗方式，减少恶性肿瘤细胞的增殖活动，提高患者生存期已经成为研究的重点。过去，临床上仅根据形态学特征治疗患者，这往往造成诊断重复性差，预后预测不精准。2016年WHO CNS肿瘤分类方法已更新，胶质瘤临床诊断也由过去仅靠单一组织病理学增加为分子诊断以辅助，更加精准的个体化治疗提高了患者预后生存期，给患者带来了福音。随着现代医疗卫生领域加强对神经胶质瘤的研究，探讨针对胶质瘤的有效治疗措施，经不断努力和探索，发现LncRNA在胶质瘤发生及发展过程中有密切的联系，EMT作用在胶质瘤侵袭及复发起到关键调控作用，以下对LncRNA在胶质瘤EMT作用与机制展开综述研究。
一、LncRNA的作用机制
非编码RNA是一组非编码蛋白的转录本，包括长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA），小分子RNAs（microRNAs,miRNAs） and环状RNAs （circular RNAs,circRNAs）。其中LncRNA长度超过200个核苷酸，其广泛分布于细胞质和细胞核内，作为RNA聚合酶Ⅱ产物，因基本不具有编码蛋白功能，起初被当做“噪音”。LncRNA的作用机制有多种，如表观遗传学调控、RNA剪接等，起初发现LncRNA参与机体的胚胎发育、组织修复等重要生理过程，随着研究深入，发现LncRNA参与多种恶性肿瘤细胞的生物学行为，包括增殖、迁移、侵袭、血管生成[4]、化疗药抗性[5]等。Salmena等[6]最早提出ceRNA假设：转录能够通过其内源性microRNA识别元件（MRE）与相同的microRNA竞争结合，从而减少miRNA对靶标转录物的抑制作用，并改善其转录物的表达量，从而实现了“转录之间的交流”。LncRNA可作为竞争性内源RNA（ceRNA）并与microRNA（miRNA）相互作用调节靶基因的表达。这是LncRNA的关键机制，从而解释肿瘤短期内发生、发展[7]。
二 LncRNA在胶质瘤中EMT的研究进展
(一) LncRNA与胶质瘤
已有诸多研究发现LncRNA在许多类型肿瘤的发生、发展中均有参与作用，并且通过不同途径影响其恶性增殖，直接影响着患者预后，所以对LncRNA的研究有较高的临床价值。在肝癌、卵巢癌等某些LncRNA在影响着肿瘤生物学潜能，介导抑癌或致癌作用，可成为新的诊断和治疗标靶[8,9]。在不断的研究中发现，LncRNA与胶质瘤的发生、发展亦有一定的相关性，结合多种经典信号通路类型，对胶质瘤的增殖、侵袭及凋亡等有影响，通过分析LncRNA的表达谱也能够发现，有些LncRNA在胶质瘤组织中的表达发生异常变化，并且这种变化还与胶质瘤的恶性程度有一定的相关性[10-12]。研究发现，一部分LncRNA在一些化疗药物的耐药性方面也有参与作用，p53和Bcl-xl受到MEG3的调节作用，在诱导下可以使肺腺癌产生对顺铂化疗的耐药性。下调LncRNA POU6F2-AS2表达水平，结肠癌能够增强对5-FU药物的敏感性[13]。Ding Jun等[5]人发现，CCAT2通过干扰miR-424，U251和SHG44细胞株可增加对替莫唑胺，长春新碱等化疗药物的抵抗。Xu Ningbo等[14]人发现在临床胶质瘤患者中，AC003092低表达与TMZ耐药增加、复发风险较高及预后不良有关，随后进一步研究证明，AC003092可通过充当内源性ceRNA抑制miR-195来降低TFPI-2的表达，这会促进TMZ诱导胶质瘤细胞凋亡，从而使GB细胞对TMZ更加敏感。但是，LncRNA与胶质瘤化疗药物耐药性之间的影响作用，仍需进一步临床研究证明，为实现LncRNA作为靶基因治疗胶质瘤提供现实的依据。
（二）EMT与脑胶质瘤
EMT概念首次被Hay提出，是指上皮来源的细胞形成中胚层的生理过程。后来研究发现EMT在多种肿瘤的侵袭、迁移起着举足轻重作用。近年来多项研究[15-17]发现EMT可以使上皮肿瘤细胞形成具有干细胞特性的细胞，而细胞一旦获得肿瘤干细胞特性，其在肿瘤形成、复发、常规治疗抵抗、抗凋亡、侵袭等方面占据巨大优势。胶质瘤也可发生EMT过程，而且多种分子基因会作用胶质瘤信号通路来促进EMT。Zhang Jin等[18]研究指出G蛋白偶联受体5（LGR5）在胶质瘤患者中高表达，可以调节SOX2，CD133，CD44，pCAM的表达，可以通过Wnt/β-catenin促进胶质瘤细胞的EMT，有可能成为治疗新型靶点和预后标记物。Lu Yongzhi等[19]人发现反向取向蛋白1（MAGI1）在神经胶质瘤组织中表达明显下调，通过沉默MAGI1可以促进胶质瘤细胞株增殖并抑制凋亡，还显著提高了N-cadherin ,vimentin, β-catenin,cyclin D1和磷酸化Akt的表达，E-cadherin,PTEN表达水平则会下降，说明沉默MAGI1可能通过Wnt/β-catenin和PTEN/AKT信号通路在促进胶质瘤的EMT并抑制其凋亡。Ma Haiwen等[20]研究表明NKCC1促进Rac1和RhoA与GTP的结合，通过上述信号通路明显增强胶质瘤的EMT过程。EMT使胶质细胞获得干细胞特性的细胞称为胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSCs）或胶质瘤起始细胞（glioma initiating cells，GICs），其过程使GSCs赋予更强间充质表型，具有自我更新、多方向分化潜能，而且提高了侵袭迁移力、致瘤力和抗凋亡能力，所以这可能是导致GBM治疗难点及不良预后[21]的原因之一。
（三）LncRNA在胶质瘤EMT方面的作用机制
有重要研究表明，EMT诱导转录因子在启动EMT中起着关键作用。ZEB1 属于E-box结合蛋白ZEBs家族，是重要EMT诱导转录因子之一，研究表明，ZEB1在GBM的发生发展中起到重要作用，其与GBM患者的总生存期（OS）呈负相关。当Si-ZEB1的GBM细胞接种到到小鼠颅腔内，其增长体积和侵袭力较空白对照组明显下降，对TMZ敏感性上升[22]。近年来，研究成果中有上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞可以在EMT的过程中提高迁移和侵袭能力，LncRNA有诱导肿瘤细胞发生EMT的能力。Li Chenlong等[23]发现，敲低linc00645减弱了与miR-205-3p的作用，后者表达上调抑制了ZEB1的表达，同时miR-205-3p调控TGF-β，两者表达下降削弱了胶质瘤细胞的迁移力和侵袭力。HOXC-AS2被发现在神经胶质瘤细胞中高度表达，有研究[24]表明，HOXC-AS2通过海绵miR-876-5p来影响ZEB1表达增加，同时ZEB1结合HOXC-AS2启动子区域并在转录水平使其上调，形成一正反馈通路,促进EMT。HOXC13-AS已被鉴定为胶质瘤潜在致癌基因[25]，它是通过miR-122-5p调节STAB1的表达，作为肿瘤发展和进展的激活剂，STAB1作用于Wnt/β-catenin信号通路，加速促进胶质瘤细胞侵袭和迁移，参与HOXC13-AS诱导了EMT过程。在LncRNA的介导作用之下，转录因子和胶质瘤信号通路参与调控EMT过程，使得胶质瘤上皮标记蛋白水平下降，间质标记蛋白上升，导致肿瘤细胞出现高增殖性、侵袭性和迁移性。
EMT被认为在许多肿瘤的获得迁移、侵袭反应的早期和关键事件[26]，此过程导致肿瘤细胞失去原本细胞极性，因而获得了更高的细胞外基质、迁移和侵袭的能力，这才出现了肿瘤的转移和扩散。而LncRNA能够在EMT的过程中发挥作用，通过调控细胞信号通路，使得胶质瘤细胞的侵袭和转移能力改变。随着现代科技的发展，可以进一步了解更多的LncRNA在胶质瘤EMT方面作用，揭示它们在致癌或是抑癌方面发挥的作用，期待达到对胶质瘤疾病更精准的治疗，使胶质瘤患者获益更大。
结束语：
综上所述，在现代医疗水平不断提高的过程中，通过不断的研究与分析发现，LncRNA与胶质瘤的发生、进展有一定的关联作用，同源异型基因反义基因间RNA能促进胶质瘤细胞的增殖和生长、长链非编码RNA-重编程调节因子对肿瘤的生长、侵袭与增殖有影响，LncRNA在胶质瘤组织中的表达发生异常变化等，要想进一步探讨LncRNA与胶质瘤发生发展、增殖之间的关系，研究出胶质瘤相关化疗药物耐药性的控制措施，筛选LncRNA靶向胶质瘤抑制EMT等，还需做出更多的研究和努力，深入的发现胶质瘤发生、发展的规律，对于临床上神经胶质瘤的诊断、干预和预后有积极的作用。
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论文作者:杜玉坡,,
论文发表刊物:《医师在线》2020年5期
论文发表时间:2020/4/10
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