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摘要：介绍在原料药欧美市场注册时，如何选择恰当的起始原料通过药政当局的科学审查，包括起始原料的选定原则、控制策略、论证材料等。
关键词：起始原料；原料药；注册；
在欧美市场原料药注册时，指定合适的起始原料是一项非常关键的工作。根据ICH Q7A，起始原料是原料药良好生产做法（Good Manufacturing Practice，简称GMP）的起点，也就是说起始原料以前的生产工艺步骤是不纳入GMP监管体系的，所以药政当局将GMP监管体系起点的选择作为原料药注册科学审评的重点评审项目之一。
本文仅讨论在欧美市场进行合成/半合成原料药注册时如何指定起始原料。
1.起始原料的选定原则
原料药的起始原料是一种用于生产目标原料药的物质，这个物质可以是原料、中间体或者另一种原料药，它的结构将成为目标原料药结构的重要结构片段。一个原料药至少有一个起始原料，如果原料药的合成路线不是线性的，而是会聚性的，那么它会有多个起始原料。
起始原料原则上应当是一种化学品，其作为药物合成用途仅占其一小部分市场份额，指定为起始原料一般需要满足以下条件：
1）起始原料至原料药的化学反应步骤至少两步，该化学反应是指有共价键形成的反应，不包括水解、成盐互变等反应。通常意义上的“一锅反应”，因中间体没有纯化分离，无法有效去除杂质，这种情况下，假设涉及多步合成反应，也只能认为是一步反应。每步反应的产物经过合适处理后应当进行纯化分离并有效控制；
2）原料药中来自起始原料的杂质不能过高。这些杂质包括起始原料本身、起始原料中的杂质及其衍生物。原则上人药用途原料药中来自起始原料的杂质不能超过0.10%，兽药用途的不能超过0.20%；
3）起始原料的结构不能很复杂，易与其同分异构体或者类似物区分，仅包含有限数量的官能团和易于辨别的结构特点，如立体异构等，其结构鉴别测试方法应当是普遍应用的仪器分析方法，如紫外可见分析、红外分析等，不能是核磁、元素分析、X-衍射结晶学和手性HPLC法等复杂结构的鉴别方式。
2.起始原料的控制策略
起始原料一旦被指定后，需要对这个起点进行有效的控制，可以从以下几方面入手。
首先，原料药生产商要对起始原料的生产商进行监管，可以包括新增生产商时地初次审计以及后续地周期性审计、来料复检等。
其次，根据起始原料来源、制造方式、理化性质等，建立一套有效可控的质量标准作为起始原料常规控制的接收标准。原则上起始原料应当批批检验合格才能放行。除了考虑对主成分进行鉴别与含量控制及常规的理化性质控制外，还应当对起始原料源头与生产过程中引入的所有试剂、溶剂、催化剂及潜在的杂质、副产物包括中间体、降解物质进行评估，说明其来源、去向及去除/控制方式。那些对原料药质量有影响的因素，均须列入起始原料质量标准进行常规控制。
第三，如果起始原料的生产商超过一家，多个来源的起始原料及由之生产的原料药应当做好对比评估，不同厂家的起始原料的质量与由之生产的原料药的质量均分别要有可比性，质量应当是一致并且稳定的。
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3.起始原料的论证材料
一套科学完整的起始原料选择论证材料需要写入注册文件作为药政当局科学审评的信息，这些材料应当包括以下内容：
1）起始物料选择的合理性说理。需要按照第1项起始原料的选定原则所列的要求逐一排查其符合性；
2）所有起始原料生产商的名称和生产地址；
3）所有起始原料的生产工艺流程图，标明所有使用到的试剂、溶剂与催化剂。如果是化学合成的，还需提供合成路线；
4）合理的起始原料质量标准及相应的分析方法。质量标准须至少包含主成分鉴别与含量控制、常规的理化性质如外观、相关物质与纯度控制，如有必要还须控制残留溶剂和元素杂质。同时要对所建立的起始原料质量标准的合理性做出恰当的说理。
5）质量符合性与稳定性评估数据。根据所建立的质量标准，评价至少三批起始原料的质量符合性与稳定性。同时，评价这些批次所生产的原料药的质量符合性与稳定性。当试验数据证明两者均是符合与稳定的，才能认为该起始原料是可以稳定地生产出合格原料药，即来自某个生产商的起始原料是可以被接受的。
6）来自不同生产商的同种起始原料的质量评估数据与相关物质对照评估数据。来自不同生产商的同种起始原料应当分别评估其质量符合性，同时对不同来源或采用不同工艺生产的同种起始原料的相关物质情况进行对照评估，确认所建立的质量标准可以有效的控制这些起始原料，不会对原料药的质量产生影响。
虽然欧美国家都认同ICH指南的起始原料选择原则，但是实际评审的时候，这些国家/组织还是有一定的差异的，本文讲述的是一般情况下能够基本满足起始原料指定要求的经验，但是针对不同的案例，起始原料的选定原则不一定要完全遵循这些原则，例如会聚性合成路线中比较接近原料药的起始原料，它距离原料药的合成反应步数根据其本身的性质和结构特点，可以不用拘泥于至少两步合成反应步骤原则的限制。
参考文献：
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[5] Reflection Paper on The Requirements For Selection and Justification of Starting Materials for The Manufacture of Chemical Active Substances，EMA/448443/2014.CHMP/CVMP，2014
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[7] GMPs for APIs：“How to do” Document，Version 8，Active Pharmaceutical Ingredients Committee，2015
论文作者:吴微微
论文发表刊物:《健康世界》2016年第15期
论文发表时间:2016/9/5
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