（广东省妇幼保健院 广东 广州 510000）
【摘要】 唐氏综合征是由染色体异常引起的疾病，在临床十分常见。就目前情况来看，医学研究人员尚未研究出治疗该疾病的有效对策，临床主要以预防为主。产前诊断是防止唐氏综合征患儿出生的主要对策，为更好地确保母婴安危，推行无创产前诊断意义重大。本文以母血胎儿的细胞、游离DNA与RNA三个层面作为切入点，对唐氏综合征无创产前筛查的可行性展开系列探讨，为进一步推动相关研究的发展略尽绵力。
【关键词】 唐氏综合征;无创产前诊断;胎儿细胞;胎儿游离DNA;胎儿游离RNA
【中图分类号】R173 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）36-0005-01
唐氏综合征又称21-三体综合征，由染色体异常所致，其发生会对患儿生长发育造成严重的负面影响，同时也会对患儿家庭以及社会带来沉重负担[1]。临床暂无治疗该疾病的特效手段，产前诊断筛查患病胎儿，终止妊娠干预患儿出生是提高新生儿生命质量的根本途径[2]。基于此，提高产前筛查准确性与安全性，并以此为研究课题开展探讨很有必要。
1.产前筛查标志物
1.1 孕妇年龄 1993年，Penrose等通过实验证实，较适龄产妇，由高龄产妇生产的胎儿唐氏综合征患病率明显更高，且产妇年龄与唐氏综合征的发病率始终呈正相关性。另一份研究报道提出，35岁以上产妇是妊娠患唐氏综合征患儿的高危人群[3]。然而，全球范围内，高龄产妇的数量在近几十年中日益增长，与此同时，唐氏综合征的发病率也在逐年递增。常规产前筛查会将孕妇年龄作为一项重要参考指标，以此来提高诊断准确率。
1.2血清指标
1.2.1甲胎蛋白(AFP) 最初，临床将AFP作为产前筛查的主要血清生化指标，临床试验已证实[4]，孕妇血清中AFP水平与唐氏综合征的发生有直接关系。AFP由肝脏和卵黄囊释放，经胎肝细胞合成。胎儿血清中AFP会间接进入产妇血中与羊水中。一般情况下，产妇血清中AFP会于妊娠16周后开始上升，并在33周左右达到最高峰。相较之下，由于唐氏综合征胎儿在胚胎时期便存在肝脏发育迟缓的现象，故AFP合成量低，因此产妇血清中该指标检测值也会低于正常值。
1.2.2游离雌三醇(uE3) 1988年，Canick等经研究发现，较正常产妇，唐氏综合征产妇血清中uE3明显更低。uE3是妊娠期中的高度特异性标志物，非妊娠状态女性或男性通常无法识别出该物质。也就是说，用于合成uE3的雄激素主要来源于胎儿。一般情况下，胎儿血清中uE3浓度会岁孕周增加逐渐升高。母体血清中uE3水平一般在8周左右即可超过非妊娠水平，足月前该值正常范围为7-35μg/ml。因此，临床普遍将其作为妊娠中期产妇筛查唐氏综合征的重要参考依据。
1.2.3抑制素A(InhibitA) InhibitA是妇女处于妊娠状态，卵巢与胎盘特有的一种激素，主要用于调节妊娠期间，卵泡刺激素的浓度[5]。作为妊娠早期的血清标志物，该值浓度升高则提示有唐氏综合征发生。根据母体血清InhibitA的检测，可最大限度提升AFP和β-HCG的筛查准确性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
1.3 尿液指标
1.3.1尿侵袭性滋养母细胞抗原(ITA) ITA是在层细胞受侵袭性细胞影响而释放出的糖基化hCG变体。实验室结果提示，ITA在唐氏综合征的筛查中具有高度敏感性与广泛的异质性。健康产妇与妊娠唐氏综合征胎儿的产妇尿液中ITA的唾液酸残基变体含量具有显著差异，临床可凭借该数值直接判断产妇是否为正常妊娠。临床资料显示[6]，在妊娠中期，唐氏妊娠组变体含量(26.7±14.0)%显著低于健康妊娠组(45.6±20.0)%，组间对比有显著差异（P<0.05）。
1.3.2尿促性腺激素肽(UGP) 在最近几年中，研究人员通过无创性尿标本筛查唐氏综合征。作为hCG的主要代谢产物，UGP经尿液排出。较健康产妇，唐氏综合征产妇尿中该指标检测值要高出几倍甚至十几倍，基于此，完全可以将该指标作为筛查的参考依据。临床试验证实，将其用于筛查唐氏综合胎儿，检出率可达73%，假阳性率约为5%。不过考虑到现有报道研究样本有限，故所得结论的准确性还有待进一步验证。
2.产前无创诊断方法
2.1 母血胎儿细胞 胎儿的遗传信息主要存在于有核细胞的基因组内，基于此，早期无创产前诊断多半侧重于对孕妇循环血中，完整胎儿有核细胞的检测。截止至目前，母血中已发现的胎儿有核细胞主要包括胎儿的：滋养层细胞、干细胞、白细胞以有核红细胞。有核红细胞在母血中半衰期短，增值能力弱，且表面具有特异性，因此一度被视作最理想的无创产前筛查的胎儿细胞类型。大量实验数据证实，母血胎儿红细胞在唐氏综合征无创产前筛查中具有良好的应用价值，唯一不足的是，母血中含有的胎儿细胞数十分有限。现有相关研究报道称，保守估计，胎儿细胞在母血有核细胞中的比值约为1%，这表示每毫升母血中采集到的胎儿有核红细胞≤1。研究数量有限，十分不利于后期分析诊断，也正因如此，各类新型产前无创诊断方法相继出现。
2.2 母血胎儿游离DNA 1997年，Lo等首次于产妇外周循环血中检测到胎儿游离DNA片段，在这后来的一段时间中，研究人员对胎儿游离DNA的性质与应用进行了更深入的研究，相关研究结果一度引起学术界的高度重视。研究人员认为，产妇凋亡的胎盘滋养层细胞是母血中胎儿游离DNA的主要来源，这些物质主要以小片段的形式有存在于母血中，极易获得。而唐氏胎儿孕妇血浆总DNA含量显著高于正常胎儿，所以，将胎儿游离DNA作为无创产前的诊断指标是完全具有可行性的。
3.结束语
长久以来，有关唐氏胎儿早期筛查的可行性一直备受争议。由于的确有部分唐氏综合征患者能够在悉心照料下正常生活，因此产前筛查，通过终止妊娠的方式阻止患儿存活是否合理暂时还不能盖棺定论。不过可以肯定的是，唐氏综合征产前筛查和诊断的建立，绝对离不开伦理学家与医学工作者的对该课题的继续跟进。
【参考文献】
[1]米东，王承缙，任晨春等.孕早期产前筛查在染色体异常胎儿诊断中的应用[J].山东医药，2013，53(35):65-67.
[2]师淑静，宋文龄，姚运壮等.产前筛查21-三体综合征的研究现状[J].中华医学超声杂志(电子版)，2015，12(2):103-107.
[3]陈叙，常颖，崔洪艳等.孕11～13+6周胎儿多个超声指标联合母血清学指标在筛查染色体异常胎儿中的价值[J].中华妇产科杂志，2013，48(11):815-818.
[4]师淑静，宋文龄，姚运壮等.产前筛查21-三体综合征的研究现状[J].中华医学超声杂志，2015，12(2):103-106.
[5]张淑贞，刘华俭，杨银广等.早孕期一站式唐氏综合征筛查的应用价值研究[J].中国医药指南，2010，31(8):7-9.
[6]张丽丽，梁青，邓学东等.孕11～13+6周超声检测胎儿鼻骨和颈项透明层的临床研究[J].中华医学超声杂志(电子版)，2013，10，(7):554-559.
论文作者:彭海山,何轶群（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年36期
论文发表时间:2016/3/16
标签：胎儿论文; 综合征论文; 产妇论文; 产前论文; 筛查论文; 血清论文; 细胞论文; 《医药前沿》2015年36期论文;