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蔡玥娇 邓海滨通信作者
上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科 上海 ２０００３２ 基金资助:本文课题受上海市卫生局中药新药及院内制剂研发项目(编号:２０１２Y００４A)、上海市科委医学与农业领域项目(编号:１３４０１９０１７０４)资助.
【摘要】 中药颗粒剂是在中药汤剂基础上发展而来的新剂型.由于具有服用、携带、储存方便以及吸收快等优点,中药颗粒剂在临床上已被广泛使用.特别是在抗肿瘤治疗方面,颗粒剂显示出了明显的优势.颗粒剂抗肿瘤主要表现在抑制肿瘤生长、减轻放、化疗毒副作用、提高生活质量等方面.随着中药颗粒剂在制剂工艺等方面的进展,中药颗粒剂在抗肿瘤治疗上的应用也越来越得到重视.本文对近十年中药颗粒剂抗肿瘤治疗的研究进展进行综述. 【关键词】 中药颗粒剂; 抗肿瘤; 综述【中图分类号】R２８【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０１５０－０２
中药汤剂是我国应用最早最多的一种剂型.它以水为溶剂,具有价廉易得、起效快、易吸收、作用强等优点,但其难以适应当今现代快节奏的生活,于是中药颗粒制剂应运而生.通过对大量资料的阅读和分析,在药物疗效方面中药汤剂与中药颗粒制剂无明显差异[１].但颗粒剂克服了传统中药汤剂煎熬费时、服用不便、工艺粗放、缺乏质量控制等弊端,适应了现代社会发展的需求.由于具有服用、携带、储存方便以及吸收快等优点,中药颗粒剂在临床上已被广泛使用,特别是在抗肿瘤治疗方面.而近十年来,中药颗粒剂抗肿瘤的研究也有很大的进展,无论是在“硬件”方面如制剂工艺上的进展,还是在“软件”上如抑制肿瘤生长,减轻放化疗副作用,提高生活质量等方面都有了很大的进步.现将近十年中药颗粒剂抗肿瘤治疗的研究进展综述如下.
１ 中药颗粒剂制剂工艺的进展近年来,药物制剂不断地朝着高效、速效和长效的方向发展,我们要力争生产出毒性小、副作用小的药物颗粒.在这样的背景下,中药颗粒剂的制备工艺有了很大的进步和发展,许多新的类型如无糖型、泡腾型、包衣型、吞服型等,纷纷涌现出来,新辅料在中药颗粒剂中的应用也越来越广泛[２].
１．１ 颗粒剂的制备方法目前中药配方颗粒的提取工艺技术、精制分离技术、干燥技术、成型工艺技术、分析检测技术等方面都有了一定的发展.以往提取工艺中最常用的提取方法主要是煎煮法,随着科技的发展,逐渐发展了半仿生提取法、微波辅助萃取、超声提取法、酶提取法等先进的提取方法,提高了提取工艺的提取效率. 在分离纯化方面,相继出现了高速离心法、絮凝法等新方法,通过试验,已经证明其具有纯化程度高、分离彻底等优点[３].制粒工艺上,按照制粒时是否加入湿的粘合剂或润湿剂可以分为湿法制粒和干法制粒.按照是否需要后续挤压成型,湿法制粒又可以分为传统的挤压制粒、流化喷雾制粒和高速剪切制粒. 胡启飞等[４]认为高速剪切与旋转挤压制粒结合方式和干法制粒两种制粒方式是中药颗粒剂制粒方式的发展方向.随着超临界二氧化碳萃取技术、超细粉体技术、超滤技术(膜分离技术)等等一些新工艺、新技术的应用,中药颗粒剂的质量有了很大的提高.瞿剑[５]调研分析颗粒剂使用现状,认为“免煎颗粒反应杯”的设计制备,能让调配成方剂后的单味中药颗粒免煎颗粒,在反应杯里加沸水冲溶继续加热保温适当时间,使汤剂中存在的自然溶解系统,如共溶、助溶、沉淀、混悬等依然照旧进行一次反应.罗超等[６]研究发现沸腾干燥制粒技术(又称一步制粒)不仅可以进行连续生产,生产效率高,还可大大减少辅料量,便于自动控制;同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成,产品不易被污染,质量能得到更好的保障.
１．２ 颗粒剂的辅料应用过去中药颗粒剂一般采用将浸出液浓缩成浸膏后,加入一定量的蔗糖粉, 制湿颗粒后干燥而成.但蔗糖有吸湿性,该工艺使用大量蔗糖,造成服用量大,使用不便,而且含糖量高对一些禁糖患者也不适用[７].在新型辅料方面, 除了传统的糖粉、糊精、可溶性淀粉外,还选用乳糖、甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基淀粉等[８].其中新型稀释剂除了乳糖、甘露醇,还有木糖醇、甲壳胺、双岐糖等.王宏顺等[９]的实验结果表明将乳糖与干浸膏粉１:１混合制成的颗粒容易制粒,且稳定不容易吸湿,易于溶化,流动性好,制成颗粒后有助于分装和贮存的稳定性.刘莉等[１０]研究发现双岐糖溶于水,有一定的水吸附能力,溶解速度较慢,无论单独与浸膏粉制粒或与淀粉等混合制粒,都能达到良好的制粒效果.另外,近年来还广泛使用包合剂以及包衣剂.包合剂可包合挥发油及苦味成份,变液体药物为固体粉末,并可降低或消除药物的异味和苦味,减少毒副作用和刺激性,提高溶解度和稳定性[１１].薄膜包衣技术能明显提高抗湿性,掩盖苦味或不良口感.同时对胃有较强刺激性或在胃中易被破坏的药物可包肠溶衣,制成吞服型颗粒剂,避免了药物的副作用,并提高疗效[１２].
２ 中药颗粒剂抗肿瘤治疗的研究进展随着中药颗粒剂在抗肿瘤方面逐渐显示的优势,对中药颗粒剂抗肿瘤治疗的研究也得到了越来越多研究者们的重视.中药颗粒剂抑制肿瘤的机理一直是学者们研究的重点. ２．１ 抑制肿瘤生长２．１．１ 抑制肿瘤细胞增殖 恶性肿瘤的一个重要特征是无限制的增殖. 体内外研究证实某些中药颗粒剂可直接抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥抗肿瘤作用.郑展等[１３]研究发现肺岩宁颗粒能有效阻断肺癌细胞从G０/G１期到S 期的演进,能使癌细胞较多的阻滞在G０/G１期,通过抑制腺病毒E２启动子结合转录因子(E２F１),增强肿瘤组织视网膜母细胞瘤蛋白(RB)表达,干预细胞周期G１/S检测点信号通路中RB－E２F１生物轴从而干预肿瘤增殖.胡宗涛等[１４]实验结果显示,抗癌平颗粒能明显抑制BGC－８２３肿瘤细胞的生长,从而抑制S１８０荷瘤小鼠瘤体的生长,对艾氏腹水瘤(EAC)移植肿瘤小鼠的生存时间具有明显延长作用,作用呈一定的剂量依赖性.
２．１．２ 诱导肿瘤细胞凋亡 诱导肿瘤细胞凋亡也是中药颗粒剂治疗肿瘤的一个重要途径.王祥麒等[１５]研究发现地黄管食通颗粒在体内杀伤食管癌细胞的作用机制之一是诱导细胞凋亡,而这一作用机制与抑制原癌基因(C－myc),端粒酶逆转录酶(TERT)蛋白的表达相关.胡欣欣等[１６]研究发现增免抑瘤颗粒剂具有一定的抑制卵巢癌细胞增殖的作用,其机制与上调Bax、下调Bcl－２mRNA 表达、促进肿瘤细胞凋亡有关.
２．１．３ 抑制肿瘤血管生长 肿瘤血管是肿瘤生长、转移的重要因素之一.抑制肿瘤血管生长不仅能阻断向肿瘤本身提供营养的通道,而且可以切断肿瘤向远处播散的途径,从而抑制肿瘤的恶性生长与复发、转移.李明宏等[１７]研究发现乳康舒颗粒能明显降低荷瘤裸鼠瘤重和瘤重系数,其机制是高剂量的乳康舒颗粒能明显降低荷瘤裸鼠肿瘤中VEGF、Ki－６７的表达,从而抑制肿瘤细胞的再生长.胡欣欣等[１８]研究发现增免抑瘤颗粒剂能抑制肿瘤血管新生,其机制可能与下调缺氧诱导因子(HIF－１α)表达,改善荷瘤小鼠缺氧状态,抑制VEGF及其受体胎肝激酶－１(FLK－１)表达,发挥抗肿瘤血管生成作用有关.
２．１．４ 提高免疫功能 中医强调“扶正抗癌”,其“正气”一定程度包括了现代医学的免疫防御功能,而免疫防御等功能的失调是肿瘤发生发展的重要条件. 研究表明中药扶正药物多具有改善胸腺、骨髓、淋巴系统、脾脏等免疫器官的功能,提高T、B、K细胞吞噬能力,从而增强抗肿瘤作用.蔡琨等[１９]研究显示, 小半夏加茯苓颗粒能显著提高CD４＋ T 和CD８＋ T 数量,同时改善CD４＋ T/CD８＋T比例,表明小半夏加茯苓颗粒能明显增加荷瘤小鼠体内的T 细胞数量,从而促进机体抗肿瘤免疫功能.同时还发现使用小半夏加茯苓颗粒后,荷瘤小鼠血清中的TNF－α显著升高,提示小半夏加茯苓颗粒可能通过促进免疫细胞分泌细胞因子,以提高机体抗肿瘤能力.
２．１．５ 影响黏附分子的表达 黏附分子可通过多种途径影响肿瘤的生长、浸润及转移过程,在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥着重要作用.颜延凤等[２０]通过实验研究证实了胃安宁颗粒有抗胃癌及抑制转移的作用,而且提示可能通过影响与肿瘤生长和转移相关的黏附分子E－cad表达上调,ICAM－１、CD４４v 明显下调,从而抑制胃肿瘤的生长及其转移. ２．２ 辅助抗肿瘤治疗
２．２．１ 增加其他抗肿瘤治疗疗效,减轻毒副作用 冯文茹等[２１]以血细胞计数仪及显微镜观察仙苓草颗粒剂对CTX 化疗小鼠白细胞数量及骨髓有核细胞数量的影响后得出,CTX组白细胞计数显著低于阴性对照组,仙苓草颗粒剂各组白细胞计数均显著高于CTX 组.可见仙苓草颗粒剂具有对化疗药物的增效、减毒作用.沈云辉等[２２]研究发现双黄升白颗粒剂具有明显升高白细胞作用,其作用机制与促进造血细胞增殖及保护骨髓造血微环境有关.邹亮等[４０]发现益血冲剂可以提高急性白血病病人化疗疗效,明显降低化疗的毒副作用,加强骨髓正常造血功能的恢复.
２．２．２ 提高生活质量,缓解临床症状 杨怡侠等[２３]研究发现扶正颗粒剂中剂量组(１４．４８g/kg)能延长S－１８０腹水瘤小鼠的生存时间,改善动物的生存状态.焦鼎[２４]研究显示应用中药颗粒剂三仙方可有效改善消化系肿瘤化疗后肾阳虚证的临床症状,提高患者的生活质量,提高机体免疫力的作用. ３ 结语中药颗粒剂有很好的抗肿瘤治疗效果,但中药的制剂成分颇为复杂,因此在中药的制备过程中需仔细监测中药颗粒制剂生产的整个过程,提高中药颗粒的疗效.随着各种中药颗粒剂工艺技术不断发展,中药颗粒剂发展迅速,呈现越来越多的优势,日后必将取代传统的中药汤剂,代表中医中药闯入国际市场, 弘扬中华民族的传统医学,满足肿瘤病人及其他患者用药治病的需求.
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论文作者:蔡玥娇 邓海滨通信作者
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年9月供稿
论文发表时间:2016/2/24
标签：中药论文; 颗粒剂论文; 肿瘤论文; 颗粒论文; 抗肿瘤论文; 细胞论文; 抑制论文; 《中国综合临床》2015年9月供稿论文;