江苏省南通大学第二附属医院 江苏南通 226001
摘要:目的 监测患者地高辛(digoxin)血药浓度，为临床安全、有效、合理使用地高辛提供参考。方法 采用荧光偏振免疫法测定地高辛血药浓度，对监测的结果进行分析。结果 地高辛血药浓度个体差异大，年龄对血药浓度有显著影响，随着年龄增大，地高辛血药浓度呈增高的趋势。结论：及时有效监测地高辛血药浓度，确保临床疗效，减少毒性反应的发生，对制定个体化给药方案，具有非常重要的意义。
关键词:地高辛；血药浓度；监测
地高辛(digoxin)为强心苷类药物,是临床治疗充血性心力衰竭和控制快速性心房颤动、心房扑动的心室率等的常用药物,由于其治疗安全范围小,个体差异大，故临床需对其进行血药浓度监测，以调整给药方案,为医生安全、合理用药提供依据[1]。本文选择我院应用地高辛200例病例就其血药浓度监测结果进行统计分析。
1 材料与方法
1.1 一般资料 我院2017年1～10月共监测地高辛血药浓度200例，门急诊患者39例(29. 5% ),住院患者161例(80.5% ),男95例，女105例，年龄为10天至92岁，平均年龄(71. 4±15. 3)岁。所患疾病主要为冠心病、风湿性心脏病、缺血性心肌病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血压、糖尿病、心律失常、慢性支气管炎、心肌梗死等。成人均以常用维持量服用地高辛,即0.125mg或0.25 mg, qd或qod，10岁以下儿童按体重计算。
1.2 仪器与试剂 荧光偏振免疫分析仪(TDxFLx仪器,美国雅培公司生产)；地高辛试剂盒、质控盒、标准盒(均由美国雅培公司生产)；80-2离心机(上海手术器械厂生产)； XW-80A旋涡混合器(XH－B江苏康健医疗用品有限公司)。地高辛片(上海信谊药业有限公司生产, 0.25mg/片)。
1.3 检测方法 以0.8～2.9ng/ml为地高辛有效血药浓度范围。目前常用的维持剂量多为0．125～0．5mg/d，口服患者每日口服地高辛片剂0．125mg或0．25mg，达稳态后，于清晨给药前取血测定谷浓度。患者于服药后8h取静脉血2mL，将血样以3000r/min的转速离心处理5min，取血清200uL，再加蛋白沉淀剂200uL，用漩涡混合器混匀后，以13000r/min的转速离心处理5min，取全部上清液置样品池中，用TDX测定其血药浓度。部分患者同时合用抗心率失常药或AECI或利尿药或钙离子拮抗药。
1.4 中毒反应判断依据[2] 服药过程中出现其他原因不能解释的厌食、恶心等消化道症状,中枢神经系统症状及视觉障碍、心律失常等,后经停药或减量后消失或减轻。
2 结果
2.1 地高辛血药浓度监测结果及中毒病例
地高辛血药浓度采用《中华人民共和国药典临床用药须知》(2005年版)规定的地高辛血药浓度治疗窗0.50～2.00μg·L-1为参考[3],在200例地高辛血药浓度监测的结果中，共192例在仪器检测范围内,测得最低值为0. 02μg·L-1,最高值为4. 59μg·L-1;有6例其血药浓度测得值低于仪器检测范围,有2例(0. 3% )测得值高于仪器检测范围,稀释2倍后测得值为4. 13μg·L-1。血药浓度监测结果及中毒病例见表1。
2.2 中毒症状 11例出现中毒症状，同一患者可出现多种中毒症状,其主要中毒症状见表2。
2.3 不同年龄组地高辛血药浓度监测结果 将样本分为>70岁和≤70岁两个年龄组进行统计分析，样本均值以(x±s)表示,均数比较采用t检验，P<0. 05为差异有显著性，结果>60岁组的血浆地高辛浓度显著较高,经检验具有显著性差异(P<0.05)，见表3。
在监测的病例中,以71～80岁的年龄组例数最多,共91例(45.5% ),在>70岁的年龄组中,随着患者年龄增大，血药浓度<0. 5μg·L-1和>2. 0μg·L-1的构成比均呈上升的趋势。
2.4 合并用药 在以上的监测病例中,有些病人在服用地高辛的同时，合并使用以下药物，如利尿剂、强心甙类、降压药、抗菌药物等,也有两种或两种以上药同时合并使用的，主要合并的药品有双氢克脲塞、胺碘酮和去乙酰毛花苷、卡维地洛、阿奇霉素等。5例合用胺碘酮,有1例血药浓度>2. 0μg·L-1,并出现中毒反应；有2例与抗心律失常药去乙酰毛花苷合用, 1例出现房颤，其血药浓度2. 36μg·L-1；与利尿剂合用有1例出现低钾、低钠血症。
3 讨论
由表1可见共140例地高辛血药浓度在正常范围内,占70%,其中3例患者在治疗浓度范围内，却出现中毒症状；有10例患者虽然血药浓度高于正常范围,却未出现中毒症状；而1例患者浓度低于正常范围,却出现了中毒症状，这主要是由于患者的个体差异，对地高辛的耐受性不同。因而遇到此类情况，应随时检查血药浓度，及时调整药物剂量，对已达到中毒浓度，疗效仍不佳者,应更换药物种类,使病情得到控制,对低于有效浓度范围,达不到疗效的，应增加地高辛的药量。碰到血药浓度测得值低于仪器检测范围,经咨询临床医师,查看病情记录,其原因主要是患者服地高辛一段时间停药后复查。在38例低于有效浓度范围的病例中,大多数达不到疗效,但仍有少数患者反映心功能有所改善,这可能与小剂量地高辛不是加强心肌收缩力,而是降低交感神经兴奋性的肾素-血管紧张素活性,对心力衰竭治疗有利相关。
由表1、表2可知中毒的判断应结合病人的临床表现，才能做到正确判断。我院8例中毒病例中,主要以胃肠道反应为主，有6例(75% ),其次为循环系统, 4例(50% ),中枢神经系统较少1例(12.5% )。
合并不同药物对地高辛血药浓度影响不同：
(1)合并利尿剂:某患者,女, 82岁,由于冠心病、心功能不全入院,合用地高辛(0. 125 mg, qd)和速尿(20 mg, qd)安体舒通(20 mg, qd)10 d后,出现反复的腹泻及呕吐,怀疑地高辛中毒,查地高辛血药浓度,结果为1. 51μg·L-1,在较理想的正常范围内,但临床医生还是把服药时间改为隔天给药,但患者症状仍存在,后临床药师建议查血中钾离子浓度,结果为3. 0 mmol·L-1(正常3. 5~5. 3 mmol·L-1),给患者补钾2d后,症状明显好转。由于速尿、安体舒通是排钾利尿剂,与地高辛合用时,可使电解质紊乱致低血钾,低血钾时心肌细胞Na+-K+-ATP酶受到抑制,对强心苷的结合量增加,易发生中毒[7],因而合用利尿剂时,应注意监测患者的血中钾水平,出现低血钾时应适时补钾。
(2)合并去乙酰毛花苷: 2例合并去乙酰毛花苷的患者均出现洋地黄中毒。例如一患者, 92岁,心力衰竭,口服地高辛(0. 125 mg,qd),连续3 d后,疗效不佳,多次临时加静推去乙酰毛花苷0.2 mg,直至患者出现恶心、呕吐、心电图呈现房性传导阻滞才进行血药浓度监测,结果高达3.57μg·L-1,立即予以停用去乙酰毛花苷,患者症状缓解,这主要是由于总洋地黄类药物用量过大而引起的毒性反应。由于去乙酰毛花苷半衰期与地高辛半衰期相近,长达33～36 h,且去乙酰毛花苷在体内可转化为地高辛,故两者合用应注意药量,定时监测血药浓度,当去乙酰毛花苷静脉注射获得满意疗效后,可改为地高辛常用维持量以保持疗效。
(3)合并胺碘酮:某患者, 70岁,冠心病和心律失常,在服用胺碘酮(0.2 g, tid)连续4 d后,又加用地高辛(0.25 mg,qd)速尿(40 mg, qd)安体舒通(20 mg, qd), iv,患者出现房颤,结果血药浓度为2. 32μg·L-1。分析其原因,地高辛为磷糖蛋白(P-pg)的底物,而胺碘酮为P-Pg抑制剂,通过抑制P-Pg介导的药物排泄,升高其血药浓度,胺碘酮与地高辛合用时导致肾脏及肾外排泄减少,并可将地高辛从组织中置换出来,故血药浓度升高,因此,两药合用时,地高辛剂量应减少。
(4)器质性疾病对地高辛血药浓度有一定的影响:3例诊断为心功能不全、心功能Ⅲ级或Ⅳ级的患者均出现不同程度的中毒反应。由于心功能不全,患者具有不同程度的心肌缺血,在心肌缺血、缺氧、炎症等情况下,心脏自律性增强,对洋地黄耐受性降低,敏感性增加,因而较易中毒。地高辛作为强心苷类药物,在临床应用中占有重要的地位,临床药师和临床医师应密切配合,及时监测其血药浓度并依据血药浓度监测的结果,设计个体化给药方案,才能确保临床疗效,减少毒性反应的发生。
参考文献:
[1] 徐雯宇,王晓梅. 331例地高辛血药浓度监测分析[J].安徽医药, 2014, 8(1): 55.
[2] 刘增娟,董淑婷,段月鹏,等. 110例心力衰竭患者地高辛血药浓度监测及影响因素分析[J].中国药物应用与监测, 2016, (1): 1-3.
论文作者:盛高峰
论文发表刊物:《临床医学教育》2018年8期
论文发表时间:2018/9/12
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