（广西灵山县人民医院内分泌科；广西灵山535400）
【摘要】国内甲状腺功能亢进的治疗药物主要为咪唑类的甲巯咪唑(MMI，他巴唑)及硫氧嘧啶类的丙基硫氧嘧啶（PTU），而β受体阻滞剂、碳酸锂、碘剂、糖皮质激素等则作为二线药物辅助使用。MMI疗效优于PTU，是甲亢治疗首选药物，但从总体上看常规抗甲状腺药物治疗缓解率较低，且复发率高，因此当前很多研究倾向于在服用抗甲状腺药物的基础上联合其他药物进行治疗。MMI及PTU都会引发患者一定程度的不良反应，必须提高警惕，及时发现并正确处理。
【关键词】甲状腺功能亢进；药物；治疗
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）01-0351-02
甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指在多种病因影响下人体内甲状腺激素表达水平显著提升进而导致机体消化、神经、心血管等系统兴奋性增高和代谢亢进的内分泌综合征。引发甲亢的病因较多，主要有甲亢伴弥漫性甲状腺肿(Graves病)、医源性甲亢、结节性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等，且截至目前尚有相当部分病因未能完全明确，因此临床上对甲亢的治疗仍以控制症状、减少复发为主要目的。现本文主要从常规抗甲状腺药物、辅助药物及用药安全性三大方面，就近年来关于甲亢的药物治疗进展进行综述总结，以期为临床用药提供参考借鉴。
1常规抗甲状腺药物
临床上常用的抗甲状腺药物（ATD）为硫脲类衍生药物，包括咪唑类的甲巯咪唑(MMI，他巴唑)、卡比马唑(CMZ，甲亢平)以及硫氧嘧啶类的丙基硫氧嘧啶（PTU）。两类药物对甲亢的作用机制均相同，即通过抑制甲状腺内过氧化酶活性，阻断腺体内离子碘氧化反应为活性碘的过程，从而阻止腺体滤泡内一酪氨酸向三碘甲状腺原氨酸的的碘化进行，纠正和压制甲状腺合成和分泌过多的甲状腺激素，从而起到抗甲状腺的治疗作用。就目前国内来看，常用药物以MMI和PTU为主，CMZ应用较少。
抗甲状腺药物治疗含初始、减量及维持三大阶段，用药总疗程一般长达1.5～2年，不同阶段给药剂量也不同。MMI成人给药方案一般建议初始剂量30mg/d，按病情轻重调节为15~40mg/d，每日最大剂量60mg，分次口服，病情缓解后改用维持剂量5~15mg/d，持续用药18~24个月[1]。李玥等[2]则建议初期剂量10mg·次-1，3次·d-1，30d后剂量减为10mg·次-1，2次·d-1，再30d减至10mg·d-1，时间30d，并指出一个疗程后，患者血清三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素受体抗体（TRAb）水平以及促甲状腺激素（TSH）等各项指标水平接近正常值。Vaidya等[3]则提出了一种阻断-替代疗法，即在维持较大剂量ATD(如30mgMMI)的基础上给予适当剂量的甲状腺素，以完全阻断甲状腺的合成，但该疗法虽起效快但患者顺应性较差，故目前使用较少，推荐用于甲状腺功能波动较大或有较严重的甲状腺相关眼病患者。儿童用药剂量方面，国外有研究者[4]建议为0.1～1.0mgkg-1·d-1，经典剂量为0.2～0.5mg·kg-1·d-1，国内毛晓健等[5]建议初始剂量为0.3~0.5mg·kg-1·d-1，1次或分次口服，至患者血清FT3、FT4恢复至正常水平（FT3正常值为3.19～9.15pmol·L-1，FT4正常值为9.11～25.47pmol·L-1）后逐渐减量至维持量2.5mgqod。另有研究者[6]建议婴儿甲亢患者给予1.25mg/d，1～5岁给予2.5～5.0mg/d，5～10岁给予5～10mg/d，10～18岁给予10～20mg/d。PTU成人给药方案一般建议50～100mg/次，150～300mg/d，若病情较为严重（如重度甲状腺肿大者）可给予400～800mg/d，分3～4次口服，病情控制后可酌情减量为25～100mg/d[1]。儿童用药方面，初始剂量以4mg·kg-1·d-1为宜，分次口服，症状缓解后维持量酌减[6]。另有建议[7]成人患者初期应给予大剂量300mg～600mg/d，1次或分3次口服，病情严重者可加大剂量，给予600mg～900mg/d，6～10儿童起始剂量为50mg～150mg/d或4mg·kg-1·d-1，10岁以上则应给予150mg～300mg/d。大量研究[8-10]指出，在初治阶段可酌情选择MMI或PTU，至维持期则可采用MMI联合其他药物（联合甲状腺片、甲亢灵胶囊以及维生素B4、利血升、抗生素等）的治疗方案。
长期以来，医学界一直存在关于MMI及PTU孰优孰劣的争议，但多数学者倾向于MMI在甲状腺内的聚合作用强于PTU，对甲亢症状缓解率较高，在疗效上优于PTU。现代药理学研究表明，MMI在人体胃肠中的吸收率高达65%~80%，在血液中的半衰期可达4～6h，口服MMI30mg即可在甲状腺内持续作用达24h，而PTU在血液中的半衰期仅为1～2h，且容易被肝代谢吸收率较低，故每天需给药2～3次，因此患者服药依从性远差于MMI[11]。但PTU可阻断外周组织T4向生物活性更高的T3转化，大大降低T3水平，故对于严重病例或甲状腺危象疗效更为明显（推荐剂量：150～200mg/次，6h/次），MMI则在治疗甲状腺腺瘤、原发性甲亢等方面疗效确切[12]。
2辅助药物
从国外研究数据看，常规抗甲状腺药物治疗后，成人缓解率约39%~85%，儿童缓解率约15%~47%，停药后复发率约50%~90%[13]，故总体上看单独服用抗甲状腺药物疗效并不很理想。加之部分甲亢患者对MMI、PTU过敏，而放射碘及外科手术治疗会导致永久性甲状腺功能减退，副作用大，常态下不建议使用，因此当前很多研究建议在服用抗甲状腺药物的基础上联合其他药物进行治疗，或是尝试以某些药物取代MMI、PTU治疗甲亢。从近年来的研究看，常用的二线辅助药物有β受体阻滞剂、碳酸锂、碘剂、糖皮质激素等[14]。
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以上辅助药物中，β受体阻滞剂的应用最广。因β受体阻滞剂能有效缓解甲亢患者情绪不稳、心动过速、肌无力、震颤等临床症状，早在2011年美国《甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症诊治指南》就将其列入甲亢治疗中，并建议将“抗甲状腺药物+β受体阻滞剂”作为甲亢症状的年长患者、其他静息心率超过90bpm或合并心血管疾病的患者的首选治疗方案[15]。临床上，β受体阻滞剂具体可分为非选择性β受体阻滞剂和选择性β1受体阻滞剂两大类，《甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症诊治指南》倾向于选择非选择性β受体阻滞剂用于甲亢治疗[7]，而β受体阻滞剂的代表性药物普萘洛尔高剂量时能有效阻止T4转化为T3，故在甲亢的辅助治疗中已有40多年的应用经验。但临床上关于普萘洛尔的作用机制及其疗效评价一直存在争议，而从国内目前的临床应用看，越来越多的学者倾向于应用比索洛尔、美托洛尔等选择性β1受体阻滞剂。王芳[16]分别给予两组患者不同治疗方案，A组给予MMI（10mg/次，3次/d）+比索洛尔（心率＜110次/min给予5mg/次，1次/d；心率≥110次/min给予10mg/次，1次/d）；B组给予MMI（10mg/次，3次/d）+普萘洛尔（心率＜110次/min给予10mg/次，3次/d；心率≥110次/min给予20mg/次，3次/d），研究发现，比索洛尔对患者甲状腺激素代谢、糖脂代谢、血脂代谢的影响更小，对患者心律失常的控制更为有效，比索洛尔的疗效优于普萘洛尔。刘剑锋等[17]研究指出，比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔对于甲亢患者心动过速的控制均能取得良好效果，无统计学意义（P>0.05），但在生物利用度方面比索洛尔（90%）>美托洛尔（50%）>普萘洛尔（30%）。孙冠媛[18]研究指出，采用“MMI+美托洛尔”的治疗方案，对于治疗糖尿病合并甲亢具有良好的临床疗效，而张弛等[7]则推荐甲亢危向者应用“MMI+艾司洛尔”的治疗方案。
关于碘剂、碳酸锂、糖皮质激素等联合用于甲亢治疗的研究近年来也有较大进展。有研究[7]显示，碘剂和碳酸锂均可作为甲亢术前的辅助药物，其中碘化钾、饱和碘化钾溶液等对抑制甲状腺血流及术中出血具有良好作用，而碳酸锂则能有效缓解患者术前紧张、焦虑等负面情绪，以保证手术的顺利实施。宋玉香[19]对35例甲亢患者给予碳酸锂治疗，250mg口服，3次/d，治疗总有效率91.4%，治疗后患者FT3、FT4含量与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05），同时患者甲状腺I摄取率（PAIU）水平较治疗前有所增加，认为对于未能接受131I常规治疗的甲亢患者可采用碳酸锂治疗方式。郑仁东等[20]指出，单独或联合使用碳酸锂治疗对于治疗甲亢合并白细胞减少症患者均有明显疗效。曹立平等[21]以“MMI+碳酸锂”的联合方案对120例甲亢合并白细胞减少症患者进行治疗，患者治疗后白细胞计数上升并回升至正常水平，同样揭示了碳酸锂对于改善甲亢患者白细胞水平具有比较明显的效果。多项研究揭示，使用糖皮质激素治疗甲亢在降低甲状腺激素水平、缓解肝损伤、白细胞减少、甲状腺肿以及抗甲状腺素药物引起的不良反应等方面均有明显疗效。高志宏等[22]研究指出，糖皮质激素在Graves病甲状腺功能亢进治疗上效果明显且安全性高，可作为Graves病甲状腺功能亢进症的首选治疗方案。徐婷等[23]应用甲巯咪唑联合泼尼松治疗甲亢患者88例，提示泼尼松能有效缓解甲亢引起的肝损害，安全性高，值得推荐。
3用药安全性
抗甲状腺药物MMI及PTU都会引发患者一定程度的不良反应，但从临床实践看多数不良反应程度较轻，但严重不良反应虽少见后果却极为严重，故临床中对于抗甲状腺药物的不良反必须提高警惕，及时发现并正确处理。
高洪伟[24]对ATD的不良反应做了系统总结，主要有皮肤瘙痒和局部药疹、胃肠道反应、肝损害、白细胞减少和粒细胞缺乏、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎、肌痛或肌酸肌酶水平升高、低血糖症、妊娠致畸性等，指出肝衰竭、粒细胞缺乏为严重不良反应，而口服PTU发生严重不良反应的风险更大，因此推荐甲亢治疗首选MMI，尤其是儿童及非妊娠状态下更应推荐使用。局部药疹是抗甲状腺药物很常见的一种不良反应，发生率约5%，常发生于患者用药1～2周内，轻度皮疹者无需停药加用抗组胺药物即可，若反应持续可换用其他ATD药物，若出现全身性皮疹或剥脱性皮炎等严重皮疹应立即停用ATD类药物，且为免产生交叉反应禁止换用其他ATD药物，而是在给予抗组胺类药物治疗基础上加用糖皮质激素以缓解症状。抗甲状腺药物所致肝损害也是临床常见不良反应，有研究[25]发现PTU可造成约50%的患者出现肝损害问题，且多表现为肝细胞坏死，严重者可能导致肝衰竭。国外报道[26]近20年来美国因PTU引发的严重肝衰竭中，成年患者9例死亡，儿童患者3例死亡，相当部分患者需肝移植，故近年来因PTU引起的重度肝损伤问题愈发受到医学界的关注。MMI引发重度肝损伤的报道较少，且从类型上看MMI引发的肝损害多以胆汁淤积性肝损伤为主，且MMI致肝损害与药物剂量有关，减量或停药后肝功能可恢复正常。
总之，有调查显示，当前甲亢已成为内分泌系统疾病中继糖尿病之后的第二大疾病，且年发病率有逐渐上升趋势，故近年来对甲亢的研究得到国内外医学界的普遍关注。而在药物、放射碘及外科手术这三大治疗方案中，药物治疗以其简便性、安全性依然是当前临床上首选治疗方案，尤其是对于Grave's病、甲状腺轻度肿大、中重度甲状腺相关眼病患者及不能耐受甲状腺手术的患者更为适用。但治疗中要注意合理选药，定期监测，及时处理相关不良反应，以改善预后。
参考文献：
[1]高惠娟，刁迎斌等.甲状腺功能亢进治疗方案的探讨[J]. 深圳中西医结合杂志2015，25（10）：128-129.
[2]李玥，刘湘茹等. 甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗甲状腺机能亢进症的疗效比较[J]. 实用临床医学，2017,18（2）：23-24.
[3]Vaidya B,Pearce SH.Diagnosis and managem entofthyro toxicosis[J].BriM e d J, 2014, 34（9）9: 5128.
[4]沈玉国，仝淼等. 甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶对甲状腺功能亢进症患者的疗效及对肝功能的影响[J].医学综述，2016，22（17）：3472-3477.
论文作者: 林小霞
论文发表刊物:《医师在线》2019年1月1期
论文发表时间:2019/4/1
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