王健娜
浙江普利药业有限公司 311199
摘要：万古霉素属于临床对抗葡萄球菌及革兰氏阳性细菌感染的重要抗生素，常被用于其它常规抗菌素失效或不能到达预期效果的情况下进行临床应用。万古霉素临床使用上较多使用其盐酸盐，在药企生产过程中通常会产生较多杂质，同时盐酸万古霉素由于其本身特质而存在不稳定性，因此本文着重对盐酸万古霉素的杂质及稳定性方两方面进行分析与研究，以期对相关问题进行完善。
关键字：盐酸万古霉素 杂质 稳定性
盐酸万古霉素早在上世纪五十年代就已经最先由美国进行开发和利用，我国对盐酸万古霉素的开发也较早，始于上世纪六十年代末至七十年代初。但由于盐酸万古霉素的本身稳定性较差及在生产过程中难免产生一些衍生杂质，因此关于盐酸万古霉素的稳定性提高及纯度的分析、纯化等问题历来被相关领域人员重视，由于盐酸万古霉素临床使用主要采取粉针剂的方式，故提高纯度和保持稳定性就显得尤为重要，基于此笔者将围绕上述两方面问题进行论述。
一、盐酸万古霉素生产的杂质及纯化分析
盐酸万古霉素的生产途径主要是通过对链霉菌进行液体培 养，目前国内外对盐酸万古霉素的生产最常用的生产方式是发酵液生产法。但由于盐酸万古霉素的发酵液在发酵过程中难免产生一些杂质和副产品，因此生产高纯度的盐酸万古霉素则面临一定程度上的困难。在盐酸万古霉素生产过程中，通过对其发酵液进行分析和研究发现，在盐酸万古霉素发酵过程中主要产生的杂质有菌丝体及一些金属微量元素，同时通过色谱分析法对盐酸万古霉素发酵液进行分析还能够清晰的发现盐酸万古霉素发酵液中含有较大量的含氯盐酸万古霉素，含氯盐酸万古霉素相比较其它杂质的含量更高，且分离难度较大，因此对盐酸万古霉素提纯及临床应用都产生了较大影响。除此之外，盐酸万古霉素发酵液中还伴有菌体本身分泌的成分复杂的多种蛋白质等其它衍生杂质。
对于盐酸万古霉素所含有的较多副产品及杂质这一问题，目前国内医药企业对盐酸万古霉素杂质的纯化主要采用较为原始的加压过滤法，这种方法能够在一定程度上过滤盐酸万古霉素发酵液中的部分杂质，但加压过滤法需要在过滤过程中加入大量助虑物质，而且在过滤过程中产生的废液难免会产生环境问题。同时加压过滤法需要大量的生产力，且效率与产出不成正比，其液收率一般仅在百分之八十左右，并且滤液透光量及滤膜膜通率也较低。笔者认为通过发酵液生产法产生的杂质十分复杂，而原始的加压过滤法无论是在生产效率还是产品质量上都已经落后，因此革新提纯工艺、提高盐酸万古霉素纯度是目前产品生产的第一要务。
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二、盐酸万古霉素的稳定性分析
盐酸万古霉素虽然早在上世纪五十年代就已经被发现并开发，但盐酸万古霉素的稳定性始终不尽如人意，以致于在很长的一段事件内人们很难确定盐酸万古霉素的基本化学结构，这一问题直到上世纪八十年代才由美国科学家予以确定。之所产生此类原因主要在于万古霉素的精制和结晶问题始终给万古霉素的稳定性带来困扰，而盐酸万古霉素是万古霉素的盐酸盐形式，自然也受万古霉素在结晶和精制方面的影响。同时，盐酸万古霉素受热后易产生化学结构分解，因此在生产过程中温度必须控制在摄氏四十度以内，而摄氏四十度以内的温度又难以达到盐酸万古霉素生产干燥工艺的要求。
除此之外，盐酸万古霉素也面临易氧化的问题，这一点在万古霉素生产过程中十分明显。科研人员通过实验可以发现，将盐酸万古霉素溶液在常温下暴露，很快能看到盐酸万古霉素溶液变红，随着放置时间的推移越变越深。通过对盐酸万古霉素的化学结构进行分析发现，盐酸万古霉素的化学机结构含有酚基结构及二酚基结构，而众所周知，酚类化合物存在普遍的共性，即遇水会呈现红色或粉红色，这是由酚类的化学性质所决定的。
三、盐酸万古霉素纯化及稳定性的改进与革新
盐酸万古霉素的纯化即要考虑纯度要求又要考虑不稳定性的特点，因此在盐酸万古霉素的生产工艺改进与革新上必须要兼顾纯化及稳定性两方面的问题，对此笔者认为下文推荐的加工工艺具有较强的可行性与较稳定的。
首先可以考虑将在传统的结晶—分离—过滤的盐酸万古霉素生产工艺的基础上对其进行有效改进，通过传统生产工艺获得盐酸万古霉素粗品，这种粗品的纯化度通常在百分之八十八到百分之九十三左右，再将生产出来的盐酸万古霉素粗品采取色谱分离技术的生产方式，将其纯化成浓度在百分之九五以上的纯化液，使得生最终生产的盐酸万古霉素的纯化程度达到中国药典规定的百分之九十三的基本要求。这种工艺的好处在于目前国内外色谱分离技术已经比较成熟，在应用方便问题不大，所得最终纯化液纯度较高，符合相关标准要求。但是，该生产工艺由于技术上的限制存在一定上的消耗及浪费问题，其最终生产的纯化液回收率仅在百分七十左右，同时，在最终的纯化液结晶和沉淀工序中极容易产生或混入杂质。
因此，笔者认为在纯化液结晶、沉淀的过程中，可以考虑利用有机霉溶剂进行结晶生产，经加工后可以获得盐酸万古霉素湿粉，经实验表明湿粉的浓度可以达到百分之九十七左右，再将湿粉用等量的水进行溶解加工，通过反透膜进行数次压缩，最终浓缩至一百五十克每升左右，最后在经过酸碱调解、无菌过滤、真空干燥等措施获得盐酸万古霉素粉剂。
结语：通过对盐酸万古霉素的纯化及不稳定性的研究与分析，本文所术盐酸万古霉素的生产方法可以获得纯度达到百分之九十五以上粉剂，同时可以避免盐酸万古霉素易氧化、易高温分解的问题，具有较强的应用性。
参考文献：
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2.宋盼. 万古霉素现状及研究发展[C]. 石家庄:华北制药集团, 2012.
3.赵德. 万古霉素分离纯化工艺[J]. 西南大学学报（自然科学版）, 2014, (4): 102-105
论文作者:王健娜
论文发表刊物:《医师在线》2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/11
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