DOI：10.7504/nk2016010203 中图分类号：R587.1 文献标识码：A
摘要：MRSA感染已成为临床感染治疗中亟待解决的难题，而单用药治疗MRSA感染又存在诸多局限，本文从MRSA的耐药现状与机制、抗菌药物单用与联用对MRSA的抗菌活性及临床对MRSA的治疗策略等方面进行综述，旨在为临床合理选择药物及减少细菌耐药提供参考。
关键词：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MRSA；联合用药；治疗策略
Abstract ：In recent days, serious infection caused by MRSA has become a burning issue that must be sloved in the clinical treatment. However, there are many limitations in the treatment against MRSA using single drug. In this review, we discuss from the following aspects: the current status and mechanism of drug resistance against MRSA, the antibacterial activity against MRSA by using single antimicrobial agents or in combination, as well as treatment strategies against MRSA. The aim is to provide reference for rational use of antimicrobials and reduce drug resistance.
Key word：Methicillin-resistant staphylococcus aureus；MRSA；drug combination；treatment strategy
近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-residtant Staphloccus aureus, MRSA）在世界范围内的传播日趋加快，成为医院感染和社区获得性感染的重要致病菌[1-3]。作为多药耐药菌株，MRSA对包括β内酰胺类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、大环内酯类及氨基糖苷类等在内的绝大多数临床常用抗菌药物均表现为耐药。相比之下，以万古霉素为代表的糖肽类抗生素以其对MRSA的杀菌作用一度作为治疗MRSA感染的首选药物，然而其潜在的严重毒性反应及耐万古霉素菌株的出现又对其使用构成了限制[4]。目前，对MRSA感染的治疗已成为临床感染治疗的一大棘手难题。研究MRSA的耐药机制，比较抗菌药物联合使用对抗MRSA的优势并探讨制定有效合理的临床治疗方案具有重要的现实意义。
1 MRSA的耐药现状与耐药机制
自1961年英国首次报道MRSA[5]以来，由于临床抗生素，特别是广谱高效抗生素的滥用，使得耐药菌株不断产生。在美国，从1975-1991年，院内感染患者中MRSA发生率自2.1%上升至35%[6]；来自我国细菌耐药监测结果的数据表明：1998-1999 年，我国MRSA检出率为27.6% , 而2000-2001年检出率则为37.4%，其中院内感染患者的MRSA发生率明显高于社区感染 [7]；而肖永红等对2008年国内89所医院临床分离细菌耐药情况的研究结果显示，MRSA的检出率为67.6%[8]。总体而言，虽存在一定的地区差异，但MRSA在全球范围内的蔓延已成为一个严峻现实。
虽然目前MRSA的耐药机制还未完全清晰，但已获知的耐药来源分两个方面。一方面，是由染色体DNA介导的固有耐药性，即主要是由于mecA基因编码的PBP2a的耐药性[9]。存在于MRSA染色体上的一段特殊DNA序列——mecA基因，可额外编码产生青霉素结合蛋白PBP2a，不受抑制的PBP2a能在MRSA中替代高亲和性PBPs，与β内酰胺类抗生素结合，行使其在细菌细胞壁合成过程中所发挥的生理功能以维持细菌的生长和存活。而PBP2a本身与β内酰胺类抗生素结合的亲和力极低, 因而MRSA对几乎所有的β内酰胺类抗生素均表现出耐药。另一方面，是由于质粒介导产生以β内酰胺酶为主的钝化酶，属于获得耐药性[10]。MRSA质粒上的耐药基因通过DNA的转导、转化、或其他类型DNA的插入、整合，使MRSA表现为多重耐药，同时这种源于质粒的耐药性也通过该种方式得以进行水平性转移或者在不同家系的葡萄球菌间传播，使MRSA的耐药性得到稳定遗传。
2 单用药与联合用药对MRSA的抗菌活性比较
目前，MRSA的检出率不断攀升，MRSA的耐药趋势也随之不断加重。高兰等选用17种临床常用抗菌药物针对51株分离的MRSA进行药敏试验[11]，结果显示MRSA对万古霉素的耐药率为0 ，对利福平和复方新诺明的耐药率也较低，分别为15. 4％和20.1％，而对所选青霉素、头孢呋新钠、头孢噻肟、环丙沙星、克林霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、红霉素等其他抗菌药物耐药率则均高于70 %。刘昱东、王辉等对407株MRSA的药敏试验[12]结果也表明，MRSA对β内酰胺类抗菌药物的耐药率大于85％；而对其他类型的抗菌药物如红霉素，耐药率高达95.8%，喹诺酮类药物则为87.4-95.6%，亚胺培南为91.2% ，庆大霉素为90.4%，四环素为88.9%；而氯霉素和复方磺胺甲噁唑对MRSA活性较高，耐药率分别为17.7%和22.4%；而对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、替加环素、达托霉素和头孢吡普均表现为100％敏感。从药敏试验的结果可以看到，MRSA表现为多重耐药，其对大部分临床常用的的β内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类等抗菌药物均耐药，故单用这些药物对MRSA无效或几乎无效。因此，可考虑单用作为治疗MRSA感染用药的药物为对MRSA敏感率较高的药物，包括万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、替加环素、达托霉素和头孢吡普等，此外利福平、复方新诺明、氯霉素、复方磺胺甲噁唑等也可在特定情况下作为备选之一。但值得注意的是，已有相关文献报道利福平单独使用易引起耐药性[13]，故不主张单用此类药物治疗MRSA感染；万古霉素和替考拉宁可作为临床MRSA感染治疗的首选药物，但其应用也存在局限，即可致肾耳毒性及耐万古霉素肠球菌和耐万古霉素金黄色葡萄球菌的产生[14]；头孢吡普等作为新药，虽对MRSA表现出极强的抗菌活性，但其推广使用仍有待进一步研究。
相比之下，李永红等[15]研究联用药对MRSA的抗菌活性的结果显示万古霉素、替考拉宁分别与左氧氟沙星联用后其抗活性提高一倍。从F IC指数上看，万古霉素、替考拉宁与左氧氟沙星联用表现为协同和相加作用，这与徐修礼等[16]的试验结果相似。此外，徐修礼等的研究结果还显示万古霉素与β内酰胺类抗生素（亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦）联用以协同作用为主而不存在拮抗作用，且抗菌活性提高4倍以上。同样，Dilworth TJ等[17]也研究得出万古霉素联用哌拉西林他唑巴坦抗MRSA可表现为协同作用。Ken Katou等考察了帕尼培南分别与万古霉素、氨基糖苷类抗菌药物联用对47株MRSA的体外抗菌活性[18]，结果帕尼培南与万古霉素联用100％表现为协同或相加作用（其中有80.9%显示了协同作用），而帕尼培南与氨基糖苷类（阿米卡星、阿贝卡星与萘替米星）联用时大部分（>85%）表现为相加作用，其余为无关作用，这也与Guadalupe Miranda-Novales等[19]的研究结果类似。另外，Steven N. Leonard[20]等的试验结果证明了吉米沙星与复方磺胺甲噁唑联用显示协同或相加作用，复方磺胺甲噁唑的加入在增强了吉米沙星的抗CA-MRSA活性的同时抑制了吉米沙星耐药菌株的产生。
总体来说，单用药抗MRSA存在诸多局限性，主要包括抗菌活性低，用药剂量大易致严重毒副反应，易产生耐药菌株等，而某些不同类别抗菌药物的联用在一定程度上能较好规避上述局限，特别是万古霉素与β内酰胺类抗生素的联用有很好的抗MRSA效果；而万古霉素与喹诺酮类，β内酰胺类与氨基糖苷类的联用也具有一定的抗MRSA活性；但是万古霉素与氨基糖苷类（萘替米星和庆大霉素[21]）的联用却常常显示为无关作用。除此之外，近年来另有文献报道某些植物提取物与抗菌药物的联合抗MRSA活性，如五倍子与黄芩联用[22]，黄芩苷与喹诺酮类联用[23]，绿茶提取物表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin Gallate,EGCg）与β内酰胺类联用[24，25]、草药Alpinaia officinarum提取物高良姜黄素与庆大霉素联用[26]、韩国红参中提取的皂苷与卡那霉素和头孢噻肟联用[27]，，丹参酮与万古霉素联用[28]均表现出良好的抗MRSA活性，其应用前景应引起人们的重视。
3 对MRSA感染的治疗策略
针对MRSA在世界范围内蔓延这一严峻形势，临床应对感染治疗应严格掌握抗菌药物适应症并制定用药指导原则，减免抗菌药物的不必要使用，尤其是第三、四代头孢菌素、喹诺酮类等广谱抗菌药物的滥用，以防止耐药菌株的耐药率进一步攀升。对于MRSA引起的一般感染可根据药敏试验结果选用如复方磺胺甲噁唑、夫西地酸、磷霉素、达托霉素等药物，应注意的是若选用利福平、氟喹诺酮类药物时，尚需与其它药物联合应用[29]；对来自MRSA感染高发区域的患者， 以及高危人群发生的重度感染，经验性早期试用利奈唑烷可避免重度感染所致的长期住院或死亡的严重后果[30]。对于疑似MRSA重度感染患者，建议经验性早期试用万古霉素、利奈唑胺等药，如若药敏试验证实不是MRSA感染后果断停用上述药物，如若确诊为MRSA重度感染患者则继续使用上述一线药物进行治疗，或根据临床实验室的体外药敏试验结果制定给药方案，采用万古霉素与其他抗菌药物联合用药，这样既能快速而充分地杀灭病原菌, 有效地控制感染和减少细菌的耐药性，同时又能适当地减少万古霉素的应用，降低耐万古霉素菌株产生的危险性，也为难治性感染性疾病的治疗留有一定空间。此外，多种植物提取物与抗生素的联合抗MRSA活性已在体外试验中得到证实，随着其体内抗菌活性及机制研究的深入，也定能为抗MRSA感染开拓新的方向。
总之，控制MRSA感染仍是目前抗感染治疗的难点和热点之一，而抗菌药物的联合使用应引起包括医师和患者在内的各方的足够重视。
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论文作者:李晔,张寅英
论文发表刊物:《中国实用内科杂志》2016年7月第7期
论文发表时间:2016/12/12
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