摘要：无菌药品按生产工艺分为最终灭菌和非最终灭菌药品，粉针剂为非最终灭菌产品，其产品无菌或其它质量特性不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验，生产设备的选型是无菌保证的前提。本文结合新版GMP对粉针剂生产工艺要求，阐述GMP改造时粉针剂设备的选择应充分考虑产品无菌特性，以保证生产合格的无菌产品。
关键词：粉针剂 设备 无菌 改造
1.引言
我国制药企业发展迅猛，巳摆脱单机加手工业小规模生产，转入采用自动化设备大规模生产模式，新版GMP对药品生产工艺提出了更严格要求，特别是无菌药品生产设备应满足生产工艺技术要求，使用过程中不污染产品和环境，有利于清洗、消毒或灭菌，能够符合设备验证需要。最大程度降低药品生产过程发生的污染、交差污染、混渚和差错，并需持续保持设备的此种状态，是当前制药企业设备管理始终追求的目标。
2.新版GMP对粉针剂生产设备的要求
粉针剂设备选型需慎重考虑防污染、防交叉污染和防差错，合理满足工艺需求。设备应满足生产工艺技术要求，使用过程中不污染产品和环境，有利于清洗、消毒或灭菌，能够符合设备验证需要。
A.材料选择
直接接触药品的材料，保证其不与药品发生反应、吸附或释放等不利影响，并根据产品工艺特性考虑耐温、耐蚀、耐磨、强度等特性进行适当选择，对接触药品处目前多采用超低碳奥氏体不锈钢316L，不接触药品的重要部位选用304不锈钢。非金属材料多采用聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚丙烯等。橡胶密封材料多采用天然橡胶、硅橡胶等化学特性比较稳定的材料。
B.工艺要求
设备选择首先要满足工艺流程、各项工艺参数要求。设备最大生产能力应大于设计工艺要求，尽量避免设备长期在最大能力负荷下运行。设备的最高工作精度应高于工艺精度要求，对产品质量参数范围留有调节余量。
C.设备结构选择
设备机械传动结构应尽可能简单，传动机构宜采用连杆机构、气动机构、标准件传动机构等。设备结构设计需便于操作，例如：操作人员活动距离最短，活动空间适当，不易发生操作错误，合理的人机工程设计避免人员疲劳发生的差错，操作界面尽可能采用熟悉的语言避免误操作，对于关键参数的操作有提示及再次确认步骤，影响工艺参数的重要报警宜采用声光报警。设备结构需考虑方便维修，例如：采用可靠性设计，有足够的维修空间拆装零部件，易损零件应便于拆装，有逻辑关系的传动系统零位有明确标记，尽可能采用故障报警系统显示重要故障信息，所有电线及接线端子具有可靠连接和标号，配电箱有上锁挂牌的功能。需清洗的设备表面应光洁，接触药品的表面需圆弧过渡、平整、光洁、没有死角、便于清洗。设备尽可能选择密闭工艺过程结构设计，以避免暴露产生污染及交叉污染。设备的润滑和冷却部位应可靠密封，防止润滑油脂、冷却液泄露对药品或包装材料造成污染，对有药品污染风险的部位应使用食品级润滑油脂和冷却液。对生产过程中释放粉尘的设备，应采用封闭并有吸尘或除尘装置，吸尘或除尘装置的出风口应有过滤及防止空气倒灌的装置。
D.检测功能
设备选型推荐考虑在线检测功能，特别是大批量生产过程中的关键工艺参数进行在线监测尤为重要。在易发生偏差的部位安装相适应的检测控制装置，并有声光报警、自动剔除或自动反馈纠正功能。
E清洗及灭菌
对于采用无菌生产工艺的粉针剂，接触内包材或药品的设备零部件（如分装机灌装部件、胶塞料斗、轨道等）应设计在线清洗、在线灭菌设施或者能够便于拆卸后清洗和灭菌。上述设备部件应尽可能在灭菌前组装，以降低二次污染的风险。专用部件的清洗应考虑设计专用清洗设备，以确保清洗效果的重现性。人工清洗时应考虑对清洁效果进行必要的确认。使用在线清洗/灭菌（CIP/SIP）系统的设备或管线应配备除菌过滤器（呼吸器）。
3.粉针剂主要生产设备的选择
粉针剂主要生产设备包括：隧道烘箱、分装机、无菌保护隔离系统等。
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3.1隧道烘箱选择
（1）提供百级保护避免瓶子受到微粒污染。
（2）出现与安全相关的偏差时能立即停止输送带运转。
（3）安装有与分装机、洗瓶机的联动传感器，监控破瓶的超载情况。
（4）有紧急按钮，能保证在安全位置能立即停机。
（5）实际灭菌温度低于设定值时，转送带能自动停止。
（6）相对于外界环境是正压，气流从出口（分装）流向冷却区，从加热区（灭菌）流向进瓶区（洗瓶）和冷却区。
（7）在进瓶区和加热区、加热区和冷却区间设置隔离，手动或自动调节这些区段的压差。3.2分装机选择
（1）选用性能稳定、带变频调速、装量稳定的设备，避免或减少在无菌操作过程中维修人员的干预对产品的污染。
（2）分装零部件拆卸、装配要方便、快捷，易于清洗灭菌，带汽化过氧化氢灭菌器，便于无菌装配后进行灭菌，确保无菌。
（3）带屏蔽或隔离器，限制操作过程的干预，仅能通过手套箱进行有限的干预。
（4）带A级层流风速监测、尘埃粒子在线监控、浮游菌在线取样接口等。
（5）带自动称量系统，保证装量稳定，减少人员抽查装量引起的污染。
（6）原料加料口、胶塞加料口带可拆卸灭菌ａ阀，便于快速无菌对接和加料。
（7）与隧道烘箱西林瓶灭菌出口连接需紧凑，减少包材暴露的风险，并与洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机设有联动控制装置。
3.3无菌保护隔离系统
隔离系统为封闭空间，操作人员不能进入，人通过手套箱进行操作。关键工艺核心区（A级）位于D 级背景环境下。由于人是无菌生产过程中最大的污染源，隔离器技术是将人与生产工艺完全分离开的一种方法，并且隔离器的背景环境可以为D 级区。大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离器内部表面局部消毒，或者经常在隔离器内部进行喷雾或蒸汽消毒。操作人员一般只在停产期间打开设备。
粉针剂生产工艺过程无菌原料的转移和加料、灭菌后丁基胶塞的转运、灭菌后器具和零部件的转运、无菌分装工艺都需要在无菌保护隔离系统中完成，以保证最大限度地降低微生物、各种微粒和热源的污染。
4.粉针剂设备的升级改造建议
粉针剂对无菌保证水平要求高，设备的选择直接关系到无菌保证值，因为在生产线的改造中，建议隧道烘箱、分装机应选择经验证符合上述要求的产品；而无菌保护隔离系统可选择受限式隔离器、封闭式隔离器两种。受限式隔离器更适合于老生产线的改造，改造费用较低。因A级气流不循环，人员的动作仍会影响A级气流组织，必须严格控制。封闭式隔离器人员干预影响较小，A级气流循环使用，便于增加汽化过氧化氢灭菌器，无菌保证度更高，但投资费用较大，适用于新投资的生产线。
5.结语
设备的选型是保证无菌粉针剂生产工艺的重要措施，为保证无菌药品质量，必须严格控制粉针剂设备的选择，本文结合新版GMP无菌制剂对生产设备的要求，对无菌粉针剂设备的选择进行了探讨，并提出具体可操作的方法以供选择。
参考文献：
[1]中华人民共和国卫生部，药品生产质量管理规范（2010年修订）
[2]2010版药品GMP指南（无菌药品）
【作者简介】韦翠，女，本科，广西创新建筑工程质量检测咨询有限公司，从事建筑工程检测设备及质量管理工作。
论文作者:韦翠
论文发表刊物:《基层建设》2019年第13期
论文发表时间:2019/7/23
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