（广西医科大学附属民族医院血液科 广西 南宁 530001）
【摘要】目的：在中低危组急性早幼粒细胞白血病诱导缓解过程中，观察对比亚砷酸+全反式维甲酸组与亚砷酸+全反式维甲酸+柔红霉素组的诱导缓解疗效与毒副作用。方法：回顾性分析2005年1月—2015年12月间我科首诊并初治的49例中低危组急性早幼粒细胞白血病患者的临床资料，比较亚砷酸+全反式维甲酸组与亚砷酸+全反式维甲酸+柔红霉素组的完全缓解率及观察治疗过程中的并发症情况。结果：双诱导方案组与双诱导+蒽环类抗生素组对比，完全缓解率差异无统计学意义（P＞0.05）而各项不良反应发生率低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：亚砷酸+全反式维甲酸方案与亚砷酸+全反式维甲酸+柔红霉素方案相比，两者的完全缓解率无差异，但前者无蒽环类抗生素相关副作用及并发症，患者临床依从性更好，值得临床推广。
【关键词】急性早幼粒细胞白血病；全反式维甲酸；亚砷酸；柔红霉素
【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）12-0040-02
The contrastive study of the induction protocols on acute promyelocytic leukemia in medial-risk and low-risk groups Su Peng.
The hematology department of the Minzu hospital affiliated with Guangxi medical university,Nanning,Guangxi,China530001,China
【Abstract】Objective We observed and compared the therapeutic effects and side effects of ATO+ATRA(arsenic trioxide+ all-trans retinoic acid)group and ATO+ATRA+DNR(arsenic trioxide+all-trans retinoic acid+daunorubicin)group during the treatment of acute promyelocytic leukemia in medial-risk and low-risk group.Methods Forty-nine cases which were firstly diagnosed and treated in our department from January 2005 to December 2015 were analysed retrospectively, we compare the complete remission ratios and side effects ratios between the two groups.Results There was no statistic difference in the complete remission ratios between the two groups P＞0.05but the side effects ratios in the ATO+ATRA group were lower P＜0.05.Conclusion There are no statistic difference in the complete remission ratios but lower side effects ratios in the ATO+ATRA protocol compared with the ATO+ATRA+DNR protocol which contains more side effects about anthracycline.The ATO+ATRA protocol is worthy to be popularized for its good patients’compliance.
【Key words】Acute promyelocytic leukemia;All-trans retinoic acid; Arsenic trioxide;Daunorubicin
急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）中在细胞形态学、细胞遗传学、分子生物学方面都具有鲜明特征及在临床上拥有较好预后的一种类型，据统计APL发病率占AML发病率的6.2%～40.2%，好发于中青年，平均发病年龄约39岁。APL患者的骨髓中可见到胞浆含有较多嗜苯胺蓝颗粒的异常早幼粒细胞大量增殖，约90%的APL患者经细胞遗传学检查可检出t（15；17）易位，约99%的APL患者经分子生物学检查可检出PML-RARα融合基因[1]。近二十多年来，全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）及三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）的广泛临床应用并配合柔红霉素（daunorubicin，DNR）等化疗药物极大地改善了APL的预后，使APL成为目前为数不多的可以临床治愈的白血病类型之一。笔者统计了2005年1月至2015年12月间在我院血液科首诊并初治的49例中低危组APL患者，比较研究了ATRA+ATO组与ATRA+ATO+DNR组在完全缓解（complete remission，CR）率上的差异及观察了两组的骨髓抑制及肝功能损害等副反应的发生率，现将结果报道如下。
1.资料与方法
1.1 一般资料
择取2005年1月—2015年12月间在我院血液科首诊并初治的中低危组APL患者共49例，其中中低危的分组均参照2014年版《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南》中的分组标准，所有病例均经骨髓细胞学、免疫组织化学染色等检查确诊为APL并符合FAB分类中的AML-M3型。男性37例，女性12例，男女比例为3.08:1，年龄19～61岁，中位年龄42岁。按初治时诱导治疗方案的不同分别将上述患者分为ATRA+ATO组与ATRA+ATO+DNR组，其中ATRA+ATO组29例，采用ATRA+ATO联合诱导分化方案，ATRA+ATO+DNR组20例，采用ATRA+ATO+DNR诱导化疗方案。
1.2 治疗方法
ATRA+ATO组：ATRA 25mg/（m2·d），分2～3次口服，连续服用14～21天。ATO为10mg/d，静脉滴注，每天1次，连续使用28天。ATRA+ATO+DNR组：ATRA及ATO用法同上，DNR用法为45mg/（m2·d），静脉推注，于疗程中第3、4、5天使用。两组患者在诱导治疗期间均每日或至少隔日检查一次血常规，若出现血小板计数＜20×109/L则及时输注机采血小板，始终保持患者血小板计数＞20×109/L。若患者出现感染征象则留取标本行病原学检查并及时开始经验性抗感染治疗。若发现患者出现凝血功能异常或弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）倾向则及时输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀，必要时及时使用低分子肝素行抗凝治疗。若患者出现分化综合征（differentiation syndrome，DS），及时减量或停用ATRA及ATO并予地塞米松20mg/d，静脉滴注或静脉推注，连续使用7～14天，配合吸氧、利尿减轻容量负荷等治疗。ATRA+ATO组患者若出现白细胞计数＞10×109/L则及时加用羟基脲1.5～3.0g/d，分3次口服。
1.3 疗效判定及评价
根据文献2[2]的疗效判定标准来评价两组患者的治疗效果。以临床表现、WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准中的骨髓抑制分级标准、肝功能Child-pugh分级标准及各类辅助检查结果来综合评估两组患者治疗期间的骨髓抑制及肝功能损害等副反应。
1.4 统计学处理
采用SPSS 17.0进行数据的统计分析和处理，率的比较采用四格表Fisher确切概率法，检验水准为α＝0.05。
2.结果
2.1 治疗效果
ATRA+ATO组CR率为96.7%(28/29)，有1例患者未达到CR，ATRA+ATO+DNR组CR率为95.0%（19/20），有1例患者未达到CR，两组患者治疗过程中均未出现死亡病例，两组患者CR率经过比较无统计学差异（P＞0.05）。两组患者CR率比较参见表1。
3.讨论
与其他亚型的AML相比，APL患者最突出的临床特点是起病后早期发生包括颅内出血在内的严重出血及DIC倾向，原因除了正常造血受到抑制而导致的血小板减低以外，更重要的是由于早幼粒细胞浆中的颗粒中含有大量的促凝物质，普通化疗药物杀伤早幼粒细胞后使得促凝物质大量释放入血，激活纤溶酶原，诱发或加重DIC[3]。以柔红霉素为代表的细胞毒性药物是淋巴造血系统肿瘤化疗的常用药物，此类化疗药物的非特异性杀伤作用往往会对患者的骨髓、心、肝、肾、胃肠等器官造成一定损伤，是化疗期间导致患者严重不良反应的主要原因。与含有细胞毒性药物的强烈化疗方案相比，较为“温和”的ATO+ATRA双诱导方案不应该算是严格意义上的化疗，从作用机理上来讲应该属于肿瘤细胞诱导分化及促凋亡治疗。由于ATO及ATRA可以诱导分化停滞的早幼粒细胞向成熟的粒细胞分化及凋亡而不是单纯的杀灭幼稚阶段的早幼粒细胞，与DNR等传统的化疗药物相比在作用机理上有根本性的不同，从而使得治疗过程中促凝物质的释放入血减少，减少了DIC的发生并降低了骨髓抑制的严重程度，从而减少了患者在治疗期间因DIC及严重骨髓抑制而导致的出血、贫血、感染等并发症，降低了因上述严重并发症而引起的治疗相关不良事件及死亡的发生率，提高了患者的生存率和临床依从性，减少了输血、抗感染等医疗费用的支出。ATO及ATRA等肿瘤细胞分化诱导剂的出现极大地改善了APL的预后，使其从AML中极为凶险的预后较差的亚型变成了目前为数不多的可以达到临床治愈的亚型[4]，为白血病甚至其他系统肿瘤的治疗提出了新的思路和方向。
急性髓系白血病在起病时其血常规通常表现为高白细胞、贫血、血小板减低，而典型的APL在起病时其血常规通常表现为粒系、红系、巨核系中一系或多系减低的血细胞减少，中低危组APL在临床实践中较高危组更为常见。根据目前观点，APL患者首诊时血常规的白细胞计数及血小板计数是患者危险度分层及预后判断的重要依据。诸多学者认为，对初治的APL患者进行危险度分层，进而对不同危险度分层及拥有不同预后因素的患者进行区别性的个体化治疗，是使患者提高生存率、减少治疗相关不良事件发生率及死亡率的重要举措[5-8]。在本次对比研究中，笔者回顾性分析了10年来在我科首诊及初治的符合中低危分组标准的49例APL患者的诊断及治疗过程，发现ATO+ATRA双诱导方案与ATO+ATRA+DNR方案相比，两者在诱导缓解率上无明显差别而前者在骨髓抑制、肝功能损害等副反应上显著减少，在临床上值得进一步的深入研究和推广，但由于时间跨度长及临床上各方面客观条件的限制，本研究样本量有限，相关的研究仍需进一步深入进行及探讨。
【参考文献】
[1]白萍萍，张茵，马保根等.三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J].白血病?淋巴瘤，2011，20(5):278-281.
[2]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.第3版.北京：科学出版社，2007年：131-134.
[3]余和平，陈钰，沈志祥，等.急性早幼粒细胞性白血病患者早期死亡原因探讨[J].临床血液学杂志，2002，15：254-255.
[4] Wang ZY,Chen Z.Acute promyelocytic leukemia:from highly fatal to highly curable[J].Blood,2008,111(5): 2505-2515.
[5] JEDDI R,KACEM K,BEN NEJI H,et a1.Predictive factors of all-trans-retinoic acid related complications during induction therapy for acute promyelocytic leukemia[J].Hemato logy,2008,l3(3)：142-146.
[6] SANZ M A,MONTESINOS P.Open issues on bleeding and thro mbosis in acute promyelocytic leukemia[J].Thromb Res,2010,125(Suppl 2)：S51-S54．
[7] DE LA SERNA J,MONTESINOS P,VELLENGA E,et a1.Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all—trans retinoic acid and idarubicin[J].Blood,2008,111(7)：3395-3402．
[8] XIN L,WAN JUN S,ZENG JUN L,et a1.A survival study and prognostic factors analysis on acute promyelocytic leukemia at a single center[J].Leuk Res,2007,31(6)：765-771.
论文作者:苏鹏
论文发表刊物:《医药前沿》2017年4月第12期
论文发表时间:2017/5/12
标签：患者论文; 粒细胞论文; 诱导论文; 反式论文; 白血病论文; 甲酸论文; 骨髓论文; 《医药前沿》2017年4月第12期论文;