（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科 重庆 400016）
【摘要】 人体基因组中超过 90%的序列为非蛋白编码RNA，长链非编码RNA归属其中。大量研究已证实lncRNA与多种疾病相关，尤其与肿瘤相关。乳腺癌是目前女性恶性肿瘤死亡的主要原因。本文旨在回顾与乳腺癌相关的lncRNA，为进一步研究lncRNAs与乳腺癌的发生、发展，寻找乳腺癌新的治疗靶点奠定基础。
【关键词】 长链非编码RNA；乳腺癌；发生机制
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）16-0009-02
Research progress of associated with breast cancer long chain non-coding RNA Yang Ting, Chen Chen, Li Zhilu, Liu Shengchun (corresponding author). The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing400016,China
【Abstract】In the human genome, more than 90% of the sequence were non-protein coding RNA, long chain noncoding RNA belong among them. Numerous studies have confirmed that lncRNA is associated with many diseases, especially related to tumor. At present, breast cancer is a major cause of female die for malignant tumor. The purpose of this paper is to review the lncRNA associated with breast cancer, in order to for further study lncRNAs and breast cancer occurrence, development, looking for new therapeutic targets，lay the foundations.
【Key words】Llong-chain noncoding RNA; Breast cancer; Mechanism
1.长链非编码RNA概述
lncRNA指一类长度大于200nts且不编码蛋白质的RNA分子[1]。lncRNA能形成复杂的二级甚至更高级结构，从而发挥多种生物学功能。lncRNA在生物体中可通过与 DNA、RNA或蛋白质结合，在转录、转录后或表观遗传学水平发挥调节作用。
目前已证实，大量lncRNA与疾病密切相关，尤其在肿瘤方面。SChLAP1能够通过拮抗具有肿瘤抑制作用的SWI/SNF复合体，促进前列腺癌的浸润和转移，增高前列腺癌相关死亡率[2]。lncRNAs-uc001lsz的表达与胃癌的TNM分期具有较高的关联性，可作为胃癌早期诊断的潜在生物学指标[3]。本文就lncRNA与乳腺癌的关系作了如下探讨。
2.lncRNA与乳腺癌
2.1 与乳腺癌细胞无限增殖能力相关的lncRNA：含有端粒重复单元的RNA序列
端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合体。端粒酶的异常表达与细胞无限增殖能力密切相关。只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞等不断分裂的细胞中才能检测到端粒酶的活性。超过90%的肿瘤细胞中，端粒酶的表达量都有增加[4]。几乎所有的腺癌中都能检测到端粒酶的表达。抑制端粒酶的活性比传统的癌症化学治疗和放射治疗有更高的特异性和较少的副作用，对晚期肿瘤也有抑制效果。
2.2 与乳腺癌内分泌治疗雌激素抵抗相关的lncRNA: BCAR4
两项独立研究显示，血浆雌激素水平高于正常上限1/5的女性中，乳腺癌发病率约较对照组高2.5倍。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆雌激素受体主要分为ESR1(ERα) 和 ESR2(ERβ)，二者在组织分布及功能有一定差异。在浸润性乳腺癌中，约2/3 的患者为 ERα(+)。雌二醇（Estradiol, E2）通过与 ERα结合，促进正常乳腺上皮细胞及肿瘤细胞的增殖，促进乳腺癌的发生、发展。这种作用方式称为雌激素受体依赖型（ER dependent）。而非受体依赖的作用方式是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因之一。
BCAR4的表达与乳腺癌内分泌治疗雌激素抵抗密切相关。正常情况下，BCAR4只表达于胎盘和卵母细胞。约27%原发性乳腺癌患者体内可检测到BCAR4的表达。在luminal型的乳腺癌细胞系中，BCAR4的表达量远高于正常乳腺细胞。将激素依赖的乳癌细胞种植于裸鼠皮下，观察成瘤情况时可看到，在不给予雌激素的情况下，种植的肿瘤几乎没有生长。然而在不给于雌激素，但给予 BRCA4的情况下，肿瘤细胞生长较为明显。这表明，雌激素可能通过BCAR4刺激乳腺癌细胞生长。
2.3 与乳腺癌转移密切相关的 lncRNAs: HOTAIR
HOTAIR的异常表达与多种肿瘤的转移、复发、预后不良等有关，如肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等。HOTAIR引起的染色体重构是导致肿瘤发生转移的重要因素之一。有研究表明，在原发性乳腺癌患者中，HOTAIR的表达量可作为预测乳腺癌转移及预后的有效指标[12, 13]。
PRC2具有组蛋白甲基转移酶活性，可作用于H3K27并使其发生三甲基化修饰。H3K27 的甲基化是染色质转录沉默的标志之一。PRC2参与了干细胞分化、早期胚胎发育、X染色体失活等诸多重要的生物学过程。PRC2发挥生物学活性有赖于3个重要亚基的结合，即EZH2、SUZ12和EED。Rinn和John L等人的研究结果显示，HOTAIR可与PRC2发生结合，引起 H3K27甲基化。并且能够介导PRC2转移至特定位点，引起 HOXD基因及相关抑癌基因的沉默，从而促进肿瘤的侵袭、转移、复发等。
2.4 通过启动子甲基化影响下游基因而调控乳癌转移的lncRNA:LOC554202
miR-31可通过作用于某些促转移基因，从而抑制乳癌转移。miR-31在转移能力较强的三阴性乳腺癌细胞系中明显低表达。miR-31的转录活性受到LOC554202的调节。
LOC554202在三阴性乳腺癌细胞系中的表达明显降低；而在luminal细胞系中，其表达明显升高。加入甲基化抑制剂5Aza2Cd后，LOC554202及miR-31在三阴性乳癌中的表达明显上调。利用甲基化特异性PCR及亚硫酸氢盐测序法等发现，LOC554202启动子相关的CpG岛在三阴性乳腺癌和luminal乳腺癌细胞系中具有两种完全不同的状态。
2.5 与乳腺癌化疗中阿霉素耐药相关的lncRNA: ARA
阿霉素可以通过抑制DNA的复制，阻断细胞增殖。而目前阿霉素耐药的情况并不少见。上海交通大学的一项研究表明以阿霉素耐受的乳腺癌细胞系MCF-7/ADR及正常的MCF7细胞为样本，利用基因芯片分析得到了两组细胞中lncRNA的差异表达谱，从中得到一个lncRNA：BX537613，并将其命名为ARA。ARA在上述两组细胞中差异表达的倍数为33.35倍（p<0.05）。通过siRNA抑制ARA的表达后，阿霉素耐药被逆转，细胞的凋亡增加，G2/M的细胞比例也增加。
3.展望
随着对lncRNA研究的深入，lncRNA与肿瘤的关系更是得到了前所未有的关注。乳腺癌是我国女性恶性肿瘤死亡的主要原因。乳腺癌治疗过程中的耐药及乳腺癌的复发转移是导致患者预后不佳乃至死亡的重要原因。目前已明确知道的与乳腺癌有关的lncRNA仅为冰山一角。lncRNA与乳腺癌复杂关系的研究中，仍有许多问题尚未得到解决，如单个lncRNA能否引起乳腺癌细胞某一生物学功能的改变、乳腺癌发生发展过程中与lncRNA相互作用的关键分子鉴定、lncRNA能否成为乳腺癌诊断的有效生物标志物、lncRNAs 能否成为乳腺癌分子靶向治疗的新靶点等等。因此，进一步深入的研究lncRNA在乳腺癌中的作用，能为乳腺癌的预防、诊断和治疗等提供全新的视角及可靠的理论基础。
【参考文献】
[1]吴鹏，左X，邓红兵，刘X，刘磊，集A的作用长非编码RNA在大脑的发育，功能多样化和神经退行性疾病。脑研究通报。2013 97:69-80。
[2]prensner J，Iyer m，萨胡，asangani我，曹问，帕特尔L，et al.。长非编码RNA schlap1促进前列腺癌的侵袭性和拮抗SWI/SNF复合物。自然遗传学。2013；45（11）：1392-8。
[3]宋H，孙伟，叶克，丁X Z，刘，张，等。长非编码RNA表达谱在胃癌组织中的表达及其临床意义。转化医学杂志。2013 11:225。
[4]Shay J，Bacchetti S.在人类肿瘤中的端粒酶活性。欧洲癌症杂志（牛津，英国：1990）。1997；33（5）：787-91。
[基金项目]：国家自然科学基金（项目批准号：81272265和81472658）
论文作者:杨亭,陈宸,李志路,刘胜春（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第16期供稿
论文发表时间:2015/8/7
标签：乳腺癌论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 雌激素论文; 细胞系论文; 阿霉素论文; 活性论文; 《医药前沿》2015年第16期供稿论文;