（浙江中医药大学第二临床医学院 浙江 杭州 310053）
【摘要】糖尿病肾病（(Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见、最严重的血管并发症之一，是导致终末期肾病的重要因素。目前西医对DN的治疗缺乏特异性手段， 而中医由于其辨证论治的特点，可整体把握疾病的演变过程[1]。其中，当归补血汤出自金元时期李杲所著的《内外伤辨惑论.暑伤胃气论》，由黄芪和当归两味药以5：1比例组成，为临床常用的气血并补之方，具有益气生血、扶正固本、托里排毒之功效，可调节免疫、促进造血、保护心脑血管、抗肿瘤等[2-3]。当归补血汤对DN的治疗作用已被多项临床及实验研究所证实，但其作用机制并未详尽阐明。本文通过系统收集当归补血汤的相关文献，对其治疗DN的药理作用和机制进行整理，并进行综述，为其进一步的研究提供参考。
【关键词】当归补血汤；糖尿病肾病；研究进展
1 抑制炎症反应，调节细胞因子
目前普遍认为炎症是DN的基础致病机制，在糖代谢紊乱，异常血流动力学等的作用下，可触发肾脏炎症，随着炎症的长期发展，最终将导致肾脏肾小球血管的一系列改变而引发DN。而在此炎症反应过程中生成的细胞因子是炎性损伤的重要因素，DN的发生发展与这些炎症因子密切相关，研究表明[1]，细胞因子信号抑制物(Suppressor of cytokine signaling，socs)可通过抑制细胞因子在细胞内的信号转导对DN的发生发展产生影响。当归补血汤即可通过作用于炎症信号转导通路发挥抗炎作用，如研究发现当归补血汤可减少肾组织NF-κB信号通路诱导的炎症损害，发挥肾脏保护作用。此外，我国的一项研究[4]发现当归补血汤可以有效的抑制JAK2／STAT3信号通路的激活，进而产生抗炎活性 ，减少肾组织中 TNF-α，IL-6，hs-CRP等炎症因子的表达，最终起到保护糖尿病大鼠肾组织损伤的作用。
2 减少氧化应激，清除氧自由基
氧化应激是指机体或细胞内活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成过多和 (或)抗氧化防御功能减弱而造成组织和细胞损伤的一种状态。高血糖介导的各种途径的调节异常导致氧化应激，其过度生产的ROS是糖尿病相关大血管和微血管并发症如DN的重要发病机制。武汉大学中南医院的一项研究[5]则发现，当归补血汤能上调高糖条件下系膜细胞核因子相关因子2（Nrf2）的表达，而Nrf2及其下游通路可以对抗氧化应激导致的肾脏细胞损伤，此外，它还能提高总超氧化物歧化酶（T-SOD）的活性，抑制丙二醛（MDA）的过多生成，两者分别反映了O2﹣的产生量和脂质过氧化的程度，充分证明了其在抵抗高糖诱导的氧化应激反应，保护系膜细胞中的作用。
3 调理基质降解，减缓肾脏硬化
DN的病理变化是肾小球血管功能异常和肾小球系膜外基质（Extra cellular matrix，ECM）进行性积聚，从而导致肾小球和肾小管基底膜增厚，同时伴有肾小管间质纤维化和肾小球硬化[6]。研究表明，TGF-β1是纤维化疾病如DN和其他慢性肾脏疾病的重要治疗靶点,其可诱导肾固有细胞胶原的分泌并抑制胶原酶活性，使肾上皮细胞转化为肌成纤维细胞，从而导致ECM的积聚和肾硬化的出现，通过当归补血汤的治疗，糖尿病大鼠肾小球中TGF-β1的过度表达降低，可发挥保护肾脏的作用。肾小球系膜细胞（Glomerular mesangial cells，GMC）是糖尿病肾病的各种致病因子作用的主要靶点，它是合成ECM最多的肾小球固有细胞。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆任小旦等[6]研究发现高糖可促进系膜细胞增殖，刺激α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)过表达及增加羟脯氨酸（HYP）分泌；当归补血汤能抑制高糖引起的系膜细胞增殖、α-SMA的过度表达、HYP分泌，从而减少ECM 的合成，防治肾小球硬化和肾小管间质纤维化的发生，进而延缓DN的进程。
4 其他机制
4.1抑制糖基化终末产物
长期高血糖状态下，体内蛋白质、脂质或核酸等大分子物质的游离氨基经非酶促反应与还原糖的醛基发生一系列反应生成糖基化终末产物（AGEs），生理情况下，AGEs的产生和清除处于平衡状态，一旦打破这种平衡，导致体内AGEs增多或沉积，就可能通过一系列途径引起肾脏的损害，导致DN的发生[7]。研究表明，当归补血汤等中药配方治疗STZ诱导的糖尿病大鼠在一定程度上不仅影响AGE-RAGE信号，而且影响NF-κB/TGF-β1依赖性通路，从而减轻蛋白质糖基化反应引起的肾损伤。
4.2抑制内质网应激
内质网应激（(Endoplasmic reticulum stress，ERS）是内质网内未折叠或错误折叠的蛋白质大量堆积引起的反应，从本质上讲是细胞的自我保护机制。但是过强或长时间的应激反应会打破内质网稳态，从而引起细胞的凋亡及一系列病理变化甚至引起各种疾病。张曼玲[8]等人研究发现，当归补血汤能降低血糖、TG，缓解肾功能及肾脏病理改变，通过其抑制 GRP78的表达，缓解ERS，从而保护肾功能，且有一定的剂量依赖性。
5 结论
DN是严重危害人类健康的慢性病之一，其发病机制复杂,存在多个环节和靶点,单一靶点干预效果可能欠佳。而中药复方当归补血汤具有多成分与多靶点作用的特点,在DN治疗中具有明显优势。当归补血汤治疗DN的药理作用和机制尚未完全阐明,运用现代分子生物学技术,深入研究当归补血汤治疗DN的机制,有利于寻找治疗 DN新的途径,也有利于更好的开发和利用当归补血汤。
参考文献
[1] 卢鹏, 吴玉梅. 中药治疗糖尿病肾病分子机制研究进展[J]. 山东医药, 2014(46):98-100.
[2] 刘冰洋, 邹欣蓉, 刘琼,等. 中药治疗糖尿病肾病的研究进展[J]. 中国中西医结合杂志, 2016, 36(12):1527-1530.
[3]申宇玲. 当归补血汤研究进展[J].内蒙古中医药，2014，33（21）：44-45.
[4] 张佩琛, 周开, 吴瑗,等. 当归补血汤对糖尿病大鼠肾组织损伤的保护作用[J]. 中成药, 2016, 38(12):2541-2545.
[5] 任小旦, 张莹雯, 王秀萍,等. 当归补血汤对高糖条件下系膜细胞 N r f2表达及T -SOD、MDA 的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2015(26):2855-2858.
[6] 任小旦,王秀萍,郑保根,等. 当归补血汤对高糖条件下系膜细胞增殖、α-SMA表达及 HYP的影响[J].中华中医药学刊，2016,34（3）：635-638.
[7] 顾天菊, 王清. 糖基化终末产物与糖尿病肾病关系的研究进展[J]. 中国实验诊断学, 2017, 21(2):364-367.
[8] 张曼玲, 王秀萍, 李亚容,等. 当归补血汤对糖尿病肾病大鼠GRP78的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2016, 17(10):858-861.
论文作者:金铁峰,张雯婷,陈飞,陈晓彤
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第01期
论文发表时间:2019/3/5
标签：当归论文; 肾小球论文; 细胞论文; 肾脏论文; 炎症论文; 机制论文; 抑制论文; 《中国医学人文》2019年第01期论文;