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【摘要】本文介绍了一种奥美沙坦酯（1）的新合成方法。以4-溴苯甲醛（2）为原料，与2-（2’-三苯甲基四唑-5-基）苯基硼酸（3）进行Suzuki偶联反应，NaBH4还原后发生Mitsunobu反应，然后经过水解、酯化、脱保护得到奥美沙坦酯（1），总收率为76%。
【关键词】奥美沙坦酯；降压；合成
【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）28-0390-01
1.引言
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是日本Sankyo公司研制开发的一种作用持久且强效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[1]，具有对AT1受体的选择性作用高(它对AT1受体亲和力是对AT2受体亲和力的12500倍), 能够使舒张压、收缩压在24h内持续平稳的降低,因而显示出强效、长效的作用,并且副反应少,是目前上市的沙坦类药物中总体疗效较好的品种[2]。
奥美沙坦的化合物专利是由日本三共株式会社于1991年申请的,其合成工艺也在中国申请了相关的专利[3]。文献[4]为了提高N-烷基化的收率，先将5皂化成钠盐，酸化后用对甲苯磺酰氯环合制得内酯后再进行N-烷基化反应，N-烷基化反应后还需要将内酯皂化成钠盐后再进行缩合、脱保护得到1，反应步骤长，使得总反应收率低（60%，以5计），且操作繁琐，反应时间长达30个小时，N-烷基化反应需要在70℃高温下反应。本研究提出了一条新的合成路线，以2为起始原料，与3进行Suzuki偶联反应，经过还原得到4，与5发生Mitsunobu反应得到6，6与7通过一锅法经过水解、酯化、脱保护得到1，大大缩短了反应时间（反应时间约18小时），提高了反应收率（76%，以5计），降低了反应温度，简化了操作。同时本研究参考文献[5]，选择丙三醇作为含羟基溶剂，并通过条件优化，用2与3在钯类催化剂（醋酸钯）不需要外加配体、于室温和有氧空气条件下进行Suzuki反应，极大地简化了反应条件，而且采用环境友好型的溶剂，利于保护环境；产品收率提高，适合工业化生产。
图 1的合成路线
Fig Synthetic Route of 1
2.实验部分
2.1 N-三苯甲基-5-（4’-羟甲基联苯-2-基）四唑（4）
于2L三口烧瓶中依次加入2（20.3g，0.11mol）、3（43.2g，0.10mol）、醋酸钯（20g，0.089mol）、磷酸钾（56g，0.26mol）、丙三醇300ml，在35℃反应30min后冷却至室温过滤，将有机相减压浓缩，析出固体。将固体直接溶解于500ml甲醇中，冰浴冷却至0℃后，加入3.8gNaBH4，保持温度在0～5℃反应3小时，然后缓慢升至室温，减压蒸馏除去甲醇，然后用乙酸乙酯（500ml*2）萃取残留物，萃取液再减压蒸馏除去乙酸乙酯后得到白色固体4（47.1g，95%），mp115～118℃，纯度99.8%。
2.2 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯（6）
将4（45.1g，0.09mol）、5（19.2g，0.08mol）、三苯基膦（21.0g，0.08mol）、四氢呋喃900ml加入到3L三口烧瓶中，搅拌溶解，置于冰水浴中，保持10℃以下缓慢滴加含有偶氮二甲酸二乙酯（27.9g，0.16mol）的四氢呋喃溶液300ml，滴加完毕，10℃下保温反应30min，然后升至室温，至TLC显示原料消失（展开剂为乙酸乙酯：正己烷=1:3，Rf=0.8）。将反应液脱溶旋干，剩余物硅胶柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷=1:8）得到固体6（51.2g，89%），mp90～93℃，纯度98.7% 。
2.3 奥美沙坦酯（1）
6（45.3g，0.06mol）和氢氧化钠粉末（5.0g，0.12mol）悬浮在500ml二甲基乙酰胺中，在10℃～15℃的温度下，搅拌反应6小时。将反应混合物冷却至0℃，加入碳酸钾（6.9g，0.05mol），搅拌下慢慢加入溶于50ml二甲基乙酰胺中的7（9.4g，0.06mol），加毕，将反应混合物缓慢加热到35℃～40℃，保温反应8小时后，将反应混合物冷却至5℃～10℃，倒入1000ml的冰水中，过滤，浓缩，得到淡黄色固体。将淡黄色固体用75%（V/V）的乙酸水溶液（500ml）处理后，冷却滤去三苯基苯甲醇，浓缩滤液，加入甲苯（600ml）除去剩余的水分及乙酸，剩余物用乙酸乙酯（500ml）重结晶，得到淡黄色晶体，进一步用乙醇(300ml)重结晶后得到白色晶体1（30.9g，90％），mp178～181℃（文献[4]收率：82%，mp180.1-181.6℃），纯度99.7%。ESI-MS(m/z):574[M+H]+。1H-NMR（500MHz，DMSO-d6），δ：0.90(t,J=7.5Hz，3H，CH3),2.51(t,J=7.5Hz,3H,CH3),1.30(s,6H,2CH3),1.65(t,2H,CH2),2.87(t,J=8.0Hz,2H，CH2)，5.46(s，2H，CH2)，7.29(d,J=8.0Hz,2H,CH×2)，7.33(d,J=8.0Hz,2H,CH×2),7.83-7.86(m,2H,CH×2),7.45-7.49(m,2H,CH×2)，4.92(q,J=7.2Hz,2H,OCH2)，3.65(brs,1H,OH)。
【参考文献】
[1] Koike H,Sada T,Mizuno M.In vitro and in vivo pharmacology of olmesartan medoxomil,an angiotensin II type AT1 receptor antagonist[J].J Hypertens Suppl,2001,19(1):S3-14.
[2] Tao X,Liu GL.O lme sartan:a nove l ang io tensin II recep to r antagonist[J].Chin J New Drugs C lin Rem(中国新药与临床杂志),2003,22:368-370.
[3]日本三共株式会社.制备1-联苯甲基咪唑衍生物的方法[P]. CN1045 770C.1999-10-20.
[4]吴泰志，刘晓华，张福利，等.抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究[J].药学学报，2006，41(6)：537-543.
[5]刘春，韩娜，袁浩，等.乙二醇中钯催化无配体的室温Suzuki反应[J].催化学报，2011，32(7)：1204-1207.
论文作者:徐连德1,徐琪琪2,徐英明2
论文发表刊物:《医药前沿》2017年10月第28期
论文发表时间:2017/10/26
标签：乙酸乙酯论文; 收率论文; 烷基化论文; 甲基论文; 苯基论文; 奥美论文; 固体论文; 《医药前沿》2017年10月第28期论文;