天津红日药业股份有限公司 300000
【摘 要】本文对大容量注射剂中成品保存温度、丁基胶塞和辅料氯化钠对可见异物的影响进行了探讨。
【关键词】大容量注射剂；可见异物；温度；丁基胶塞；氯化钠
正文
药品作为预防、治疗、诊断人的疾病或提高人群的生活质量的物质，必须具有安全性、有效性、稳定性、均一性。在各项质量检测项目中，注射剂的可见异物检查是重要内容之一。可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm[1]。可见异物主要有：点、块、玻璃、纤维、金属物、混浊、烟雾状微粒柱等。
如果注射剂中存在微粒，注入人体后，较大的可堵塞毛细血管形成血栓，若侵入肺、脑、肾、眼等组织也可形成栓塞，并由于巨噬细胞的包围和增殖，形成肉芽肿等危害。注射剂可见异物控制和检查，不但可以保证用药安全，而且可以发现生产中的问题。
造成注射剂可见异物不合格有诸多因素，如包材质量、原辅料质量、设备、人员操作、着装、环境污染、包材和容器具的清洁等。本文根据大容量注射剂成品灯检时出现大量短纤维和块，通过试验，对成品保存温度、丁基胶塞和辅料氯化钠和对可见异物的影响进行了探讨。
1 试验条件：
1.1 在符合GMP的生产车间内进行，人、机、料、法、环都符合规定。
1.2 原辅料和包材（丁基胶塞，250ml中性硼硅玻璃输液瓶，铝盖）均为从审计合格的供应商采购，进厂检验合格。
1.3 试验产品为大容量注射剂，规格250ml。
2 判断方法和标准【2】
依据《中华人民共和国药典》2015版四部：0904可见异物检查法人工灯检法。灯检仪光照度2000-3000LX。
3 试验内容
3.1 药品成品贮存温度对可见异物的影响试验
3.1.1按工艺处方量投入原辅料，保持溶液温度在60-65℃，加入处方全量的氯化钠，搅拌使溶解完全，加入活性炭吸附，脱炭，过滤，灌装，灭菌，灯检。用旧丁基胶塞进行灌装加塞（产品出现大量可见异物批次用的是旧胶塞）。成品400支分成2组，每组各200支，在10℃贮存24小时，灯检不合格率约65%，可见异物（短纤维94，块36）；在15℃贮存24小时，灯检不合格率约11%，可见异物（短纤维1，块22）。
3.1.2 将灯检合格品，温度零下6℃，贮存12小时，药液析出大量结晶，小的结晶形状与灯检所看的短纤维相似，温度15℃贮存24小时，结晶逐渐消失，灯检合格。只投入处方量原料，配置10支成品，同条件贮存，也析出大量结晶，小的类似短纤维。
3.1.3 将灯检不合格品（块），在温度40℃贮存4小时，灯检，仍不合格，但块都很小。
3.1.4 将灯检不合格品（块），在温度60℃贮存4小时，灯检，灯检不合格率约1%。
3.1.5分析：可见异物纤维短且直，温度升高可溶解消失，判断为产品原料因贮存温度低产生结晶和析出物。但药液中块随着温度升高会降低。考虑是否是胶塞对可见异物块的影响，进行了如下试验。
3.2丁基胶塞[3]对可见异物的影响试验
3.2.1 按工艺处方量投入原辅料，保持溶液温度在60-65℃，加入处方全量的氯化钠，搅拌使溶解完全，加入活性炭吸附，脱炭，过滤，灌装，灭菌，灯检。分别用不同批号的新旧丁基胶塞进行灌装加塞，成品400支分成2组，每组各200支，分别于灭菌前和灭菌后进行灯检。
3.2.1.1灭菌前药品不贮存，药液温度约40℃，灯检，旧胶塞：不合格率约4%。新胶塞：不合格率约2%。可见异物均为块。
3.2.1.2灭菌后药品不贮存，药液温度约40℃，灯检，旧胶塞：不合格率约8%。新胶塞：不合格率约7%。可见异物均为块。
3.2.1.3灭菌后药品10℃贮存24小时，药液温度约10℃，灯检，旧胶塞：不合格率约64%。新胶塞：不合格率约61%。可见异物均为短纤维和块，且短纤维比例高。
3.2.1.4灭菌后药品15℃贮存24小时，药液温度约15℃，灯检，旧胶塞：不合格率约22%。新胶塞：不合格率约20%。可见异物均为块。
3.2.1.5分析：未灭菌成品可见异物合格率明显高于灭菌后；旧丁基胶塞相对新丁基胶塞块略有增加，但不明显；成品贮存温度低短纤维可见异物仍明显增加。
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3.2.2 灌装注射用水试验
3.2.2.1为进一步确认包材是否对可见异物有影响，模拟工艺洗瓶，进行灌装注射用水试验。
3.2.2.2灭菌前不贮存，水温度约40℃，灯检，旧胶塞：不合格率约1%。新胶塞：不合格率0%。
3.2.2.2灭菌后不贮存，水温度约10℃，灯检，旧胶塞：不合格率约2%。新胶塞：不合格率1%。
3.2.2.3分析：新旧胶塞无明显区别，可见异物均为块，但不合格率很低。排除丁基胶塞引入可见异物块较多的因素，考虑辅料氯化钠工艺处理的工艺问题，进行如下试验。
4 辅料氯化钠对可见异物的影响试验
氯化钠作为大容量注射剂常用的辅料，其常含有少量的氯化钙、氯化镁等杂质，在药品生产中，如果温度不够，这些杂质将不能完全溶解，形成白色点块等可见异物，从而影响药品的质量[4]。为考察氯化钠是否对可见异物有影响，按不同工艺只投处方量氯化钠，使用新丁基胶塞，进行试验。
4.1工艺1：保持溶液温度在60-65℃，加入处方全量的氯化钠，搅拌使溶解完全，加入活性炭吸附，脱炭，过滤，灌装，灭菌，灯检。批量：配制200支。分别于灭菌前100支和灭菌后100支进行灯检。
4.1.1灭菌前样品：药液温度约40℃，不贮存，灯检，不合格率约4%；15℃贮存24小时，灯检，不合格率约8%。可见异物均为块。
4.1.2灭菌后样品：药液温度约40℃，不贮存，灯检，不合格率约8%；15℃贮存24小时，灯检，不合格率约21%。可见异物均为块。
4.1.3灭菌后灯检块不合格样品：药液在温度约60℃，贮存1小时，灯检，不合格率约1%。
4.1.4分析：
4.1.4.1灭菌前可见异物合格率较好；
4.1.4.2灭菌后冷却至40℃时即灯检不合格率增加；
4.1.4.3灭菌后15℃放置24小时，块的不合格率明显增加，未出现大量短纤维；
4.1.4.4灭菌后灯检不合格品（块）在60℃放置1小时后灯检合格率较高，说明温度对产生的块有影响。
为进一步考察氯化钠是否对可见异物有影响，改变了药品中辅料氯化钠的处理工艺，进行如下试验。
4.2工艺2：加入处方全量的氯化钠，升温到95-100℃保持15分钟，搅拌使溶解完全，冷却至40~50℃，加入活性炭吸附，脱炭，过滤，灌装，灭菌，灯检。配制200支。分别于灭菌前100支和灭菌后100支进行灯检。
4.2.1灭菌前样品：药液温度约40℃，不贮存，灯检，不合格率0%；10℃贮存24小时，灯检，不合格率约2%。15℃贮存24小时，灯检，不合格率约2%。
4.2.2灭菌后样品：药液温度约40℃，不贮存，灯检，不合格率约2%；10℃贮存24小时，灯检，不合格率约4%。15℃贮存24小时，灯检，不合格率约2%。可见异物均为块。
4.2.3分析：灭菌前后的样品在不同温度和贮存条件下，可见异物均为块，不合格率很低。低温未出现短纤维可见异物。
5 结论：
产品低温贮存，出现大量短纤维和块的可见异物，通过试验数据分析，可以得出以下结论：
5.1根据灯检分析，可见异物纤维短而直，温度升高可溶解消失，且与原料析出的结晶相似，判断为假毛，所以根据产品特性，成品可定在15℃以上贮存。
5.2根据灌装产品和注射用水的灯检数据对比，可排除丁基胶塞对可见异物的影响，但旧胶塞相对新胶塞不合格品稍多些，可能是时间长有少量老化。
5.3通过灌装氯化钠试验，可以看出辅料氯化钠对成品可见异物（块）有影响。改用投入氯化钠升温到95-100℃保持15分钟，再冷却至40-50℃，脱炭过滤，可去除杂质，不同条件下的灯检数据均较好，可用上述工艺进行辅料氯化钠的处理，降低可见异物（块）。
总之，大容量注射剂生产过程中可见异物的控制，受到多方面因素的影响，要根据各个因素产生的原因进行充分分析，采取合理有效的措施解决和控制，保证药品的质量，提高成品率。
参考文献：
[1] 王艳梅，董洪涛.影响大容量注射剂可见异物的因素及解决办法[J].齐鲁药事，2012，31（8）：485-486
[2] 国家药典委员会．《中华人民共和国药典》2015版四部：0904可见异物检查法．北京：中国医药科技出版社，2015：116
[3] 崔新华.输液生产中可见异物的控制[J].医药化工，201，35（7）：26-27
[4] 柏学东，王昭钦，崔志红.大容量注射剂生产中的不溶性微粒来源及控制措施[EB/OL]http：//www.doc88.com/p-4485808005284.html
论文作者:樊云苓
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2017年3月第5期
论文发表时间:2017/6/15
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