摘 要：通过系统评价雌激素替代疗法对女性老年性痴呆（AD）患者的作用，得出结论：本研究并未发现雌激素替代疗法可改善或提高老年女性AD患者（平均年龄77.7岁）的全面印象情况、认知功能和日常生活能力。不过由于纳入研究较少，此结果尚需更多高质量研究进一步验证。
关键词：雌激素替代疗法 阿尔茨海默病 随机对照试验
老年性痴呆又称阿尔茨海默病（AD），是一种慢性进行性的中枢神经系统变性疾病，是老年期痴呆最常见的一种类型[1]。有研究[2]发现，女性AD患病率明显高于男性，除了女性平均寿命较长的原因外，绝经后妇女体内雌激素水平迅速下降被认为可能也与AD之间存在某种联系。
国内外关于雌激素替代疗法治疗女性AD患者的研究有很多，但由于受样本量、年龄、评价结局指标等因素的影响，并没有一个统一的结论，结果争议较大。而Meta分析是对同一主题的多项独立研究的结果进行综合评价，能提高统计效率，从而获得一个相对更加真实可靠的结论，为实际的临床工作提供理论上的依据。
一、研究资料与方法
1.文献检索
（1）数据库选择
表1. 检索数据库列表
（2）检索策略
用标题、关键词、主题词等方法检索上表中的数据库，同时查阅纳入文献的参考文献，必要时与本领域的专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的信息。
2.纳入和排除标准
（1）纳入标准
①随机对照试验。
②研究对象入选前无认知损伤记录。
③研究对象为女性AD患者，年龄不限；符合国内外广泛使用的AD诊断标准如：DSM-IV（美国精神病诊断与统计手册第4版）、NINCDS/ADRDA（美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会）。
④评估实验前后AD 妇女的心理或生理状况的指标：包括ADCS-CGIC、CDR、MMSE、ADAS-Cog、HDS-R和ADL评估量表等中的一项或多项。并能提供治疗前后各指标的均差和标准差。
⑤试验组（治疗组）与对照组在一般人口学资料及病情方面具有可比性。
（2）排除标准
重复发表文献，同一数据多次使用；原始数据不完整，无法利用的文献。
3.文献筛选
通过上述检索方法获得初检文献后，按照设立的纳入、排除标准进一步筛选文献。在文献筛选过程中，先由两名训练合格的评价员独立完成工作，一名为主要工作者，一名为次要的辅助者，之后进行汇总，如果遇到分歧，可以协商讨论解决或者是直接交由第三位训练合格的评价员进行最终的评价，以解决分歧。首先阅读初检文献的题名和摘要，对于明显不符合纳入标准的，予以排除；对于不能判断是否符合标准的研究文献，进一步查阅全文，最终判断其是否符合标准；文献资料不全时，设法与作者取得联系或者寻求老师帮助，进而获得所需的完整资料，然后由两名评价员对文献进行独立的评价。
4.文献的质量评估
利用CochraneHandbook5.0推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究进行方法学质量评价。针对于每个纳入的随机对照试验，都给出“是”、“否”或者是“不清楚”的评价，以对文献质量做出最终的评价（见表2）。
表2. 纳入研究的方法学质量评价
5.资料提取
在资料提取之前，先设计一份科学合理的资料提取表，然后两位研究者（一名为主要研究者，一名为辅助者）根据资料提取表独立的对文献中的资料进行提取，对于缺乏资料的文献报道，可以尝试通过求助老师、电话或信件与作者进行联系，以取得必要的数据。
数据提取之后，两位研究者再相互核对已提取的数据，遇到存在分歧的地方，再相互讨论或者是找第三位合格的评价员进行讨论。对于未能提取到信息的，尝试与作者进行联系，若未得到回复，则当作信息缺失处理。对于是同一实验，但在不同时期发表的结果，仅作为一篇报告加以纳入。
6.结局测量指标的选择
（1）全面印象量表
①ADCS-CGIC：即阿尔茨海默病合作研究——临床总体印象变化量表。
是临床医生对病情变化的总体印象量表，依据对患者家属和护工等知情人的调查和对患者的直接检查，在研究期间对患者的日常功能、行为、认知和社会领域15个方面的变化进行评估。根据该患者病情与最初情况的比较，采用8级计分法：0未评、1显著进步、2进步、3稍进步、4无变化、5稍恶化、6恶化、7分严重恶化。大量研究证实，能被CGIC检出的变化都具有明显的临床意义。
②CDR：它用于描述痴呆的严重程度和诊断痴呆疾病。
该量表一般由临床医生完成，过程大约40分钟。CDR=0健康、0.5可疑痴呆、1轻度、2中度、3重度痴呆。
（2）认知功能评估量表
①MMSE:简易精神状态量表。
该评估量表筛查范围包括定向能力（10分）、语言能力（8分）、计算能力（5分）、词语即刻回忆（3分）、延迟回忆（3分）、结构模仿（1分），满分30分。分越高代表认知功能越好。该量表的设计者Folstein认为，MMSE≥27分为正常，21-26分为轻度，10-20分为中度，<10分为重度。MMSE缺点是易受教育程度的影响，文化程度较低的老年人可能有假阳性。文化程度较高的可能有假阴性。
②ADAS-Cog：阿尔茨海默病认知功能评估量表。
该量表的检查内容共12题，过程约15-30分钟，包括定语言即刻回忆、词语再认、定向力、语言、结构、观念的运用，满分70分。得分越高，表明痴呆程度越严重。ADAS-Cog缺点是受教育程度的影响，不适用于极轻和极重度痴呆的评定。
③HDS-R：改良长谷川痴呆量表。
该量表共11题，其中包括记忆能力（4题）、定向力（2题）、物体铭记命名回忆（2题）、常识（2题），在该量表的基础上，根据我国的实际情况，将日本总理大臣改为我国现任总理，将询问侵华战争结束日期或关东大地震日期改为中华人民共和国成立日期。得分≥30分为智能正常、29.5-20分为轻度智能低下、19.5-10分为中度智能低下、<10分为重度智能低下，总分<15分者可诊断为痴呆。
（3）日常生活能力评估量表
ADL：共20项，包括与使用工具的能力相关的8个方面和与躯体生活自理相关的6个方面。总分≤26分为正常，>26分为不同程度的功能下降，单项1分为正常，2-4分为功能下降，凡2项或2项以上≥3分，或总分≥22分提示有明显功能障碍。ADL的信度和效度较好，有助于老年期痴呆的诊断，简单易行，缺点是受多种因素的影响，如年龄、视听或肢体运动障碍等。
7.统计分析
（1）定性系统评价
原始研究文献数量太少（1篇）或异质性太大（I2>50%），这类文献只进行定性描述。
（2）定量系统评价
原始文献≥2篇的进行定量系统评价。采用RevMan5.2统计软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，Meta分析之前，通过P值和I2考察各研究之间的异质性。P≥0.05，认为各研究间不存在异质性；P<0.05，认为各研究间存在异质性。I2在25%-50%之间认为有较低的异质性；50%-75%间有中等程度的异质性；>75%则异质性程度较高。因此，本文将I2>50%作为具有明显异质性的判断标准。异质性较低时采用固定效应模型统计分析，较高时采用随机效应模型分析。
二、结果
1.定性描述
McDonald1952对30名可能患AD的妇女治疗6个月，实验试剂采用E2，前6周E2治疗量为1mg，每周3次；后18周E2治疗量为2mg/周，并联用P5-10mg，每月1-3天。结果显示，和对照组相比，短语回忆测验和联想回忆测试得分的差异有统计学意义（P<0.05），治疗组的总记忆能力有所提高。Wharton2011对43名绝经期AD妇女使用雌激素治疗（用单独17-β雌二醇或联用MPA）12个月，实验分为4个治疗组和1个对照组：
（1）17.雌激素50ug/d。
（2）17.雌激素50ug/d、2.5mg/dMPA。
（3）17.雌激素100ug/d。
（4）17.雌激素100ug/d、2.5mg/dMPA，对照组使用空白皮肤贴剂。
由于整个实验过程中有多达49%的受试者退出，所以只用了前三个月的实验数据，结果表明，与对照组相比，视觉记忆(p<0.030)和语义记忆(p<0.037)测试得分的差异有统计学意义，ERT治疗能提高AD妇女的认知功能。
2.定量分析
（1）全面印象量表
①ADCS-CGIC量表。
两个研究比较了长期使用高剂量雌激素CEE（1.25mg/d，4-12个月）对AD妇女ADCS-CGIC量表的影响，治疗组和对照组各57人。Meta分析结果显示，I2=0%，P=0.52，异质性较小，故采用固定效应模型。雌激素CEE（1.25mg/d，4-12个月）治疗后，WMD=0.09，95%CI[-0.21,0.40]，P=0.55，与对照组相比，ADCS-CGIC量表评分的差异无统计学意义（P>0.05）。
②CDR量表评分。
两个研究比较了长期使用高剂量雌激素CEE（1.25mg/d，3-12个月）对AD妇女CDR量表的影响，治疗组和对照组各64人。Meta分析结果显示，I2=84%,P=0.01，异质性较大，故采用随机效应模型。雌激素CEE（1.25mg/d，3-12个月）治疗后，WMD=0.10，95%CI[-0.29,0.49]，P=0.62，与对照组相比，CDR量表评分的差异无统计学意义(P>0.05）。
（2）认知功能评估量表
①MMSE量表评分。
两个研究比较了短期使用高剂量雌激素CEE（1.25mg/d，3-6周）对AD妇女MMSE量表评分的影响，治疗组和对照组各32人。Meta分析结果显示，I2=0%，P=0.41，异质性较小，故采用固定效应模型。雌激素CEE（1.25mg/d，3-6周）治疗后，WMD=1.22，95%CI[-0.18,2.62]，P=0.09，与对照组相比，MMSE量表评分的差异无统计学意义(P>0.05）。
两个研究比较了长期使用高剂量雌激素CEE（1.25mg/d，3-12个月）对AD妇女MMSE量表评分的影响，治疗组和对照组各64人。Meta分析结果显示，I2=0%，P=0.74，异质性较小，故采用固定效应模型。雌激素CEE（1.25mg/d，3-12个月）治疗后，WMD=0.18，95%CI[-1.02,1.38]，P=0.77，与对照组相比，MMSE量表评分的差异无统计学意义(P>0.05）。
②ADAS-Cog量表评分。
两个研究比较了长期使用高剂量雌激素CEE（1.25mg/d，4-12个月）对AD妇女ADAS-Cog量表评分的影响，治疗组和对照组各56人。Meta分析结果显示，I2=0%，P=0.97，异质性较小，故采用固定效应模型。雌激素CEE（1.25mg/d，4-12个月）治疗后，WMD=1.22，95%CI=[-0.74,3.19]，P=0.22，与对照组相比，ADAS-Cog量表评分的差异无统计学意义（P>0.05）。
③HDS-R量表评分。
A.Honjo在1995年对14名AD妇女进行了一项随机对照试验研究，实验试剂使用CE，共进行7周，前三周只使用了CE1.25mg/d，后四周联用了MPA2.5mg/d，实验记录了前三周的数据。结果显示，与对照组相比，HDS-R量表评分的差别无统计学意义（P>0.05)。
B.张延霞等人在2006年对在解放军第八十八医院和青岛大学医学院附属医院接受治疗的41名轻、中度AD妇女进行了一项随机对照试验研究，实验试剂使用倍力美1.25mg/d，共进行16周。结果显示，与对照组相比，HDS-R量表评分的差别有统计学意义（P<0.05）。
（3）日常生活能力评估量表（ADL）
两个研究比较了长期使用高剂量雌激素CEE（1.25mg/d，4-12个月）对AD妇女ADL量表评分的影响，治疗组和对照组各57人。Meta分析结果显示，I2=0%，P=0.96，异质性较小，故采用固定效应模型。雌激素CEE（1.25mg/d，4-12个月）治疗后，WMD=0.10，95%CI[-0.36,0.56]，P=0.68，与对照组相比，ADL量表评分的差异无统计学意义（P>0.05）。
三个研究比较了长期使用高剂量雌激素（1.25mg/d，4-12个月）CEE和倍力美（美国制造，与CEE有相似疗效）对AD妇女ADL量表评分的影响，治疗组共78人，对照组共77人。Meta分析结果显示，I2=76%，P=0.02，异质性较大，故采用随机效应模型。雌激素CEE和倍力美（1.25mg/d，4-12个月）治疗后，WMD=1.28，95%CI[-1.28,3.84]，P=0.33，与对照组相比，ADL量表评分的差别无统计学意义（P>0.05）。
三个研究比较了长期使用高剂量雌激素（1.25mg/d，4-12个月）CEE和倍力美（美国制造，与CEE有相似疗效）对AD妇女ADL量表评分的影响，治疗组共78人，对照组共77人。Meta分析结果显示，I2=76%，P=0.02，异质性较大，故采用随机效应模型。雌激素CEE和倍力美（1.25mg/d，4-12个月）治疗后，WMD=1.28，95%CI[-1.28,3.84]，P=0.33，与对照组相比，ADL量表评分的差别无统计学意义（P>0.05）。
三、小结
关于雌激素替代疗法治疗女性AD患者的随机对照试验研究共检索到18篇文献。根据纳入和排除标准，6篇文献可进行Meta分析，且文献质量较高；2篇文献进行定性描述。结果显示，雌激素替代疗法中使用CEE（Premarin）或17-雌二醇，不论是高剂量或低剂量、不论是长期（≥2个月）或短期（<2个月），与对照组相比，治疗组AD妇女的全面印象量表（ADCS-CGIC、CDR）、认知功能评估量表（MMSE、ADAS-Cog、HDS-R）和日常生活能力评估量表(ADL)评分的差别均无统计学意义（P>0.05）。而张延霞等人使用雌激素倍力美1.25mg/d治疗4个月，与对照组相比，治疗组AD妇女的HDS-R量表的评分的差别有统计学意义（P<0.05）。
尽管本研究所获结果多数没有统计学意义，但通过亚组分析发现针对不同年龄女性AD患者，雌激素可能存在不同的作用。该结果提示学术界在今后的研究中，应积极关注针对不同年龄段女性雌激素的作用，为女性AD的防控提供新的思路和依据。
不过，雌激素替代疗法是否能改善或提高老年女性AD患者的认知和生活能力还需要开展更多、设计更全面的随机对照试验研究和Meta分析去探寻。在以后的原始研究中可以通过控制年龄影响因素、统一结局测量指标、增加样本量等方法开展试验。对原始研究进行系统评价时，可以针对不同年龄段女性AD患者进行分析，若有统计学意义，则进一步确定具体年龄段。日渐完善的实验研究和系统评价对临床工作将发挥更多更重要的作用。
参考文献
[1]王淑贞 单培彦 赵玉英等 老年期痴呆患者血浆雌激素的测定及意义[J].中国老年学杂志，2007，22：2235-2236。
[2]魏哲峰 袁晶 雌激素水平与女性老年性痴呆发病关系及治疗效果分析[J].中国妇幼保健，2006，20，（19）：2551-2553。
论文作者:邬远林
论文发表刊物:《素质教育》2015年12月总第190期供稿
论文发表时间:2015/12/2
标签：雌激素论文; 量表论文; 对照组论文; 个月论文; 统计学论文; 文献论文; 评分论文; 《素质教育》2015年12月总第190期供稿论文;