（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016）
【摘要】 结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，60%左右的结直肠癌患者在病程中会出现肝脏转移，结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）是影响预后的主要因素。手术切除是目前治愈 CRLM的唯一方式，但仅有10%～15%的CRLM初始可切除。如何通过临床各手段使初始不可切除的CRLM患者转化为可切除是目前的研究热点。本文就转化治疗的决策及其进展进行综述。
【关键词】 结直肠癌肝转移；转化治疗
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）15-0010-02
Decision and progress of conversion therapy for colorectal cancer liver metastasis
Xiao Yanqiong, zhang Tao. The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
【Abstract】Colorectal cancer is the clinical common malignant tumor, about 60% of patients with colorectal cancer will appear in the course of liver metastasis, liver metastatic colorectal cancer (CRLM) are the main factors influencing the prognosis. At present, surgical resection is the only way to cure CRLM, but only 10% to 15% of CRLM can be resection. How to make through various means, let clinical initial unresectable turn into resectable, is a hot spot in the present study. In this paper, the treatment decision-making and progress were summarized.
【Key words】Colorectal liver metastases; Conversion therapy; A malignant tumor
1.背景
近年来，结直肠癌发病率逐年上升，已居男性恶性肿瘤发病率第3位、女性第2位[1]。60%左右的结直肠癌患者在病程中会出现肝转移；如未经治疗，中位生存期仅6.9个月[2]。手术切除是目前治愈CRLM的唯一方式，但仅有10%-15%的CRLM初始可切除[3]。如何提高CRLM患者的手术切除率是目前的研究热点。减少肝转移瘤体积；减少肝实质损害；增强功能性残肝体积是转化治疗的原理[4]。转化治疗的主要手段包括术前化疗、化疗联合靶向治疗、门静脉栓塞/结扎(portal vein embolization/ligation，PVE/L、分期肝叶切除、肝动脉灌注（hepatic arterial infusion，HAI）及肝动脉栓塞、局部消融等[4]。
2.转化治疗决策
2.1 术前化疗
目前转化治疗的方案均借鉴于一线挽救治疗的方案，主要分为单纯化疗和化疗联合靶向药物两种策略。手术切除率与转化治疗后肿瘤客观缓解率（response rate，RR）密切相关，因此在选择转化治疗方案时，主要关注该方案的RR。
2.1.1单纯化疗 5-FU单独化疗很难使转化率难达到20%[5]；FOLFOX和FOLFIRI方案可使50%～60%CRLM患者肿瘤缩小，FOLFOX可使7%～51%的患者肝切除率；FOLFIRI方案9%～35%[6]。三药方案(FOLFOXIRI)能使60%～70%的患者肿瘤缩小，并将切除率提高至36%[5]。
2.1.2化疗联合靶向治疗
2.1.2.1西妥昔单抗联合化疗 Cet与伊立替康联合方面，CRYSTAL试验证实了Cet联合FOLFIRI在KRAS野生型转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者中的有效性。CELIM研究，Cet联合FOLFOX6和联合FOLFORI分别获得68%、57%的RR，20%、30%的R0切除率。Cet与含奥沙利铂化疗配伍方案曾在结直肠癌治疗上存在争议。COIN研究显示，KRAS野生型mCRC患者Cet联合CapeOX/FOLFOX较单纯化疗OS、PFS上均无获益。基于COIN和NORDICⅦ研究结果，2012 NCCN指南在一线方案中删除了FOLFOX联合Cet方案。然而，OPUS试验，Cet联合FOLFOX较单纯化疗PFS得到显著提高。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆OPUS/COIN/NORDIC Ⅶ试验的亚组分析提示，Cet应该避免与口服或静脉推注5-Fu为基础的化疗方案联合，建议与FOLFOX方案联合。2014年，CALGB 80405试验再次证明了Cet联合FOLFOX的有效性；就此，FOLFOX联合Cet被重新写入2015 NCCN指南。
2.1.2.2贝伐单抗联合化疗 贝伐单抗 (bevacizumab， Bev)在与伊立替康联合方面，AVF2107g试验中联合方案显著提高了RR，并延长PFS与OS。与铂类药物联合应用方面，NO16966研究，Bev联合组OS和RR无明显差异，但PFS得到了显著提高。与三药联合方面，TRIBE试验比较了Bev联合FOLFOXIRI和FOLFIRI的疗效，三药联合组较双药组PFS(12.2m vs9.7 m，P=0.0012)及RR(65% vs53%，P=0.006)均有差异。据此，2014 ESMO指南将Bev联合FOLFOXIRI纳入不可切除CRLM的转化推荐治疗。
2.1.2.3西妥昔单抗与贝伐单抗联合化疗的比较 KRAS野生型CRLM患者，运用抗EGFR（西妥昔单抗）或抗VEGF（贝伐单抗）药物孰优孰劣，一直没有定论。FIRE-Ⅲ试验，FOLFIRI分别联合Bev和Cet，两组PFS相当，Cet联合组OS较Bev联合组（28.7m vs25.0 m）长；KRAS野生型患者中，Cet组较Bev组RR（62% vs58%，P=0.183）无差异，然而最新第三方独立评估数据得出在KRAS、RAS野生型患者中Cet组RR高于Bev组(66.5% vs55.6%，P=0.016)(72.0% vs56.1%，P=0.003)。CALGB 80405比较了Bev或Cet联合FOLFOX或FOLFIRI，两组OS相当；在KRAS、RAS野生型患者中，Cet组和Bev组RR率（65.6% vs57.2%，P=0.02）（68.8% vs56. %，P<0.001）均有差异。
基于目前询证学依据，对于mCRC的一线治疗，Bev、Cet联合化疗可获得相近的OS，但Cet联合化疗可使mCRC患者获得更高的RR。因此，对于以转化治疗为目的的RAS野生型患者，抗EGFR抗体似乎为更好的选择。
2.2 门静脉栓塞/结扎和分期肝叶切除
剩余肝脏体积（future liver remnant, FLR）不足是导致CRLM 患者术后肝衰竭主要原因之一，常见于右半肝切除或右三肝切除术患者。临床上，当门静脉分支被肿瘤侵犯形成癌栓后，对侧肝脏出现代偿性肥大。CRLM患者术前行病侧PVE/L，经过30～45天，肝脏体积可增加20%～35%，这使其成为转化治疗的重要组成部分。
对于残肝也存在转移灶的CRLM患者如仅行PVE/L不但达不到残肝代偿手术切除的目的，甚至有可能加速残肝内肿瘤生长而丧失手术机会。分叶肝叶切除术为该类患者创造了手术的可能。2000年Adam等首先报道该方案用于初始不可切除的原发性肝癌中。2015年数据显示，ALPPS组术后死亡率稍高于对照组；但ALPPS组一期手术1周后获得的FLR增生率显著高于对照组（p=0.0005)，达到对照组术后3周的FLR增生率；但ALPPS组FLR的功能肝体积较对照组小（52.1% vs59.2%）。ALPPS是目前一种新的手术方式，虽然有较高的死亡率和复发率，但其为不可切除的CRLM提供了新的治疗思路和理念。
2.3 肝动脉灌注和肝动脉栓塞
肝转移瘤90%～100%的血供来源于肝动脉、肝实质75%由门静脉供血。HAI据此可大幅度提高病灶局部药物浓度，减少肝外器官对药物的吸收[17]。HAI常与肝动脉栓塞联合运用于肝脏肿瘤的治疗，称为经导管动脉化疗栓塞(trans-catheter arterial chemoembolization，TACE)。Kemeny等将TACE联合化疗一线运用于CRLM患者，有效率可高达92%，46.9%的患者获得了手术机会。Gruber-Rouh等[23]将TACE运用于晚期CRLM患者，并获得了较高的存活率（1年：62%、2年：28%、3年：7%）。NCCN指南推荐可将TACE运用于难治性CRLM患者；但TACE是一种有创医源性操作，局部灌注化疗药物剂量并没有明确统一规定，易导致患者出现不同程度的副反应和并发症，因此对不可切除的CRLM患者进行TACE治疗时应联合全身化疗、靶向治疗、门静脉栓塞、局部治疗（射频消融）等综合治疗方案。
2.4 射频消融
目前临床应用的微创消融技术主要包括射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、激光消融、微波消融、冷冻消融等。RFA由于其易操作、安全、效果确切、副作用小，是目前使用最为广泛的局部治疗方式之一。对于肝内病灶直径<3cm的肿瘤，RFA可留更多的残肝体积，并达到手术相近的效果。
3.小结
CRLM是目前少数有可能通过手术治愈的晚期肿瘤之一，良好的生物行为及肝脏特殊的再生能力和可塑性，给CRLM转化治疗留有较大的空间。随着新型药物的研发与应用、微创治疗技术的进步、外科手术的发展；越来越多的患者通过转化治疗得到长期生存。MDT的广泛规范化开展，使CRLM患者个体优化治疗成为现实。多种治疗手段与手术的优化组合是CRLM治疗的努力方向，期待更多更大规模的临床随机对照试验为CRLM的治疗提供更科学有效的依据。
【参考文献】
[1] 朱峰锋,赵军.通过转化治疗提高结直肠癌肝转移手术切除率的新进展[J].中国普外基础与临床杂志.2014,21(11):1353-1359.
[2] Minami Y and Kudo M.Radiofrequency Ablation of Liver Metastases from Colorectal Cancer:A Literature Review[J]. Gut and Liver.2013,7:1-6.
[3] 朱峰锋,赵军.通过转化治疗提高结直肠癌肝转移手术切除率的新进展[J].中国普外基础与临床杂志.2014,21(11):1353-1359.
基金项目：重庆市渝中区科技计划项目（课题编号：20110323）和国家临床重点专科肿瘤学建设项目
论文作者:肖艳琼（综述）,张涛(通讯作者、审校)
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第15期供稿
论文发表时间:2015/7/31
标签：患者论文; 手术论文; 栓塞论文; 方案论文; 肿瘤论文; 门静脉论文; 动脉论文; 《医药前沿》2015年第15期供稿论文;