（成都中医药大学附属医院；四川成都610000）
【摘要】目的：研究分析资冲汤治疗卵泡发育不良所致不孕症临床应用举隅。方法：通过分析资冲汤相关临床和实验研究论文并结合自己的临床经验的方法。结果：研究成果表明资冲汤能够治疗治疗卵泡发育不良所致不孕症。结论：研究发现了资冲汤颗粒剂保留灌肠可促进窦卵泡发育，促进内膜生长，治疗卵泡发育不良所致不孕症疗效确切。
关键词：资冲汤；不孕症；卵泡发育不良
资冲汤又名“养精汤”，为全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、四川省名中医陆华研究员根据“精血同源”的中医理论，选取明代著名医家张景岳所著《景岳全书》中的补肾中药复方左归丸、右归丸共有药味为基础组成，功效补肾填精、养血调经，已获国家发明专利。陆师临床运用资冲汤十余年，主要用于治疗下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调引起的卵泡发育不良所致月经过少、月经后期、闭经、崩漏、不孕等病。
1资料与方法
1.1研究对象
何某，女，23岁，身高155cm，体重58KG，G0，未避孕，有生育要求。
一诊：2018年3月16日
主诉：未避孕未孕1+年，月经周期延后2+月，现停经44天。
月经史：5days/28-60+days,末次月经2018年1月30日，5天净。经行腹胀，腰酸，小腹疼痛。PMP：12月4日，5天净。
现症见：小腹胀，无腰酸，疲倦乏力，心烦，易怒，纳可，多梦，易醒，二便调。舌质淡红，苔白微腻，脉沉。
辅助检查：P：0.95ng/ml，β-HCG：＜0.1 mIU/mL
经阴道超声检查示：子宫：大小约4.4*3.9*3.4cm，内膜厚0.25cm（单层）；附件：右侧卵巢大小约2.7*2.0*1.5cm，左侧卵巢大小约3.3*2.7*1.5cm，双侧卵巢探及数个小卵泡，最大约0.6*0.5cm。
诊断：中医诊断：月经后期，全不产（肾虚肝郁痰蕴）
西医诊断：月经不调（卵泡发育不良），不孕症
RX：1.运动减肥；2.针刺促卵泡发育；3、疏肝活血，健脾化痰中药6剂；
二诊：2018年3月30日
现症见：月经未来潮，无口干口苦，情绪可，纳眠可，近几天小腹阵发性胀痛，背部易生痤疮，大便成形，小便清，夜尿1次，舌淡红苔薄白，脉缓。
3月30日经阴道超声检查示：子宫大小约5.3*4.2*3.4cm，内膜厚0.3cm（单层）；附件：右侧卵巢大小约3.3*2.1*1.8cm，左侧卵巢大小约3.3*1.5*1.1cm，右卵巢见1.7*1.6cm卵泡样无回声团。
Rx：1、资冲汤颗粒剂保留灌肠 qn；2、促排卵汤加减2剂；3、针刺促排卵
三诊：2018年4月3日
现症见：月经未来潮，无小腹胀痛，午后4时全身发热，无汗出，持续至下午7时左右。纳眠可，大便成形，小便正常。舌质淡红苔薄白，脉滑。
辅助检查：2018-4-1激素：FSH：4.68 mIU/mL LH：13.7 mIU/mL E：49.42 pg/ml；
4月1日阴道超声检查示：已排卵，内膜厚0.35cm*2，内膜欠延续（宫腔局部粘连？）
Rx：1.逍遥丸；2.健脾补肾中药4剂。
四诊：2018年4月14日
现症见：停经73天，自测尿HCG (+)
经阴道超声检查示：子宫大小约5.0*4.4*4.0cm，内膜厚0.5cm*2，宫内未见切张，右卵巢：1.5*2.9cm黄体？
辅助检查：E2：374 pg/ml P：27.89 ng/ml β-HCG：230.6 mIU/mL
五诊：2018年4月21日
现症见：停经80天，偶有腹痛，二便调，纳眠可。
辅助检查： E2：557.800pg/ml P：17.38ng/ml β-HCG ：5293.000mIU/mL
予地屈孕酮口服，一日二次；卧床休息
六诊：2018年4月27日
现症见：停经87天，偶有腹痛，余无特殊
辅助检查：4月23日（外院）：β-HCG ：11038mIU/mL、E2：1557 pg/ml、P：39.1 ng/ml；4月25日（外院）：β-HCG ：20184mIU/mL、E2：1975 pg/ml、 P：40.1 ng/ml；4月27日：β-HCG ：30325 mIU/mL，E2：999 pg/ml，P：21.67 ng/ml
后续腹部B超示：宫内探及3.2*1.9cm的孕囊回声，内见胚芽长约0.6cm，可见胎心搏动。
1.2方法
本文通过分析资冲汤相关临床和实验研究论文，结合笔者在门诊跟随陆师临床实践所得，尝试浅析自己对于临床运用资冲汤治疗卵泡发育不良所致不孕症的些许心得，多有不足之处，有待日后继续学习体会。
该例患者为肥胖之人，根据肥胖之人多痰湿的观点，舌淡苔腻，治疗先运用疏肝健脾除湿法，气行则痰消，痰除则气顺。待痰湿已去，肝气得舒，舌苔薄白，再以补肾为主，健脾疏肝为辅，加用补肾填精的资冲汤颗粒剂保留灌肠，则肾精得充，肝郁得疏，肝血得养，痰邪得消，气血通畅则经至如常，易于受孕。
2结果
2.1临床观察证实资冲汤颗粒剂可通过改善卵巢、子宫血供来促进窦卵泡生长发育，促进内膜生长。
1998年，陆师以养精汤治疗卵泡发育障碍性闭经22例、月经稀发不孕4例，观察了116个月经周期，并对其中7例患者进行治疗前后彩色多普勒卵巢、子宫血供测定。结果发现养精汤（熟地、肉苁蓉、乌贼骨、紫河车等）有促卵泡发育作用，能改善卵巢子宫血供［9］。
研究生王莉收集诊断为卵泡发育障碍,中医辨证属肾精亏虚证的不孕症患者30例，其中卵巢早衰16例、卵巢储备功能低下7例、多囊卵巢综合征2例，；平均年龄为35.60±6.29岁。患者予资冲汤颗粒剂口服,同时睡前保留灌肠,一个月为一疗程。治疗后患者自然妊娠3例；第一疗程治疗后，肾精亏虚证候改善总有效率为73.33%；治疗后患者双侧卵巢窦卵泡总数增多、窦卵泡增大、子宫内膜厚度增加；FSH降低，E2升高；左右卵巢动脉PSV均升高,子宫螺旋动脉血流PSV升高,RI降低［11］。由此可见，资冲汤颗粒剂可通过改善卵巢、子宫血供来促进窦卵泡生长发育,促进内膜增生从而改善卵泡发育不良患者的生殖内分泌功能，以临床客观检测数据阐释了补肾填精可促使精血互生互化，冲为血海，养血资冲可通过补肾来实现。
2.2资冲汤颗粒剂在治疗卵泡发育不良方面的疗效可能优于膏方和水煎剂型。
研究生徐静收集成卵泡发育不良高龄不孕症患者（年龄≥40岁，AMH≤0.05ng/ml）5例。每例患者均随机服用资冲汤颗粒剂、膏方和水煎剂，每种药物于服药前(0min)及服药后第30min、70min、100min、130min、l60min运用红外热成像仪对全身进行6次扫描。结果发现，资冲汤能促进高龄不孕患者卵泡发育，可在一定程度上改善卵巢储备功能；资冲汤颗粒剂在生殖区位的作用优于水煎剂及膏方［12］，说明资冲汤颗粒剂在治疗卵泡发育不良方面的疗效优于膏方和水煎剂型。此外，应用红外热成像系统对资冲汤颗粒剂药物靶向性进行动态评价研究，发现资冲汤颗粒剂可提高生殖相关区位代谢及提升全身阳气，明显缓解心脏、大脑、眼底血供［13］。
2.3实验研究发现，资冲汤颗粒剂可促进动物模型卵泡发育，增加卵巢血供；促使干细胞向生殖细胞方向定向分化。
陆师指导研究生开展的一系列实验研究发现：孕激素所致的排卵抑制血瘀动物模型可进行资冲汤颗粒剂补肾活血促排卵的药效学研究［14］；资冲汤颗粒剂直肠给药和灌胃给药均具有促进晚幼大鼠卵泡发育的作用,可能与提高雌激素水平有关，说明直肠给药是促卵泡发育的有效途径之一［15-16］；促进卵巢颗粒细胞雌激素的合成是资冲汤颗粒剂促卵泡发育的机制之一［17］。资冲汤颗粒剂具有明显增加皮下埋植左炔诺孕酮大鼠卵巢血管，尤其是大血管数量，包括增加卵巢VEGF积分光密度、IGF-Ⅰ积分光密度、平均光密度及增加子宫腺体数量和被覆上皮高度的作用［18］。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆陆师指导笔者开展的实验研究［19-20］发现，资冲汤具有在体外诱导人早孕流产胚胎脐带血管周围干细胞向类卵细胞分化的能力；后续研究生相关实验也发现资冲汤可促使小鼠胚胎干细胞向生殖细胞方向定向分化［21］、诱导大鼠间充质干细胞向生殖细胞方向分化[22]；上调人脐带静脉内皮细胞的VEGFＲ-2 等8 种基因转录水平促血管生成［23］，充分说明“肾主生殖”、“精血同源”，补肾填精可精血互化，促进卵泡发育，增加卵巢血供。
女性内生殖器官紧邻直肠，直肠黏膜血运丰富；中药灌肠液通过直肠静脉丛吸收后，可通过盆腔局部的血液循环，使药物的有效成分能直接作用于子宫和卵巢。笔者临床治疗卵泡发育不良患者，多在辨证口服中药汤剂的基础上，加予资冲汤颗粒剂保留灌肠；经阴道超声监测发现，治疗后患者的窦卵泡生长发育情况得到明显改善，小卵泡发育为成熟卵泡的几率增加，排卵期激素检查显示卵泡分泌功能良好，且子宫内膜厚度有所增加，有利于受孕。
3讨论
卵泡发育不良是指卵巢的卵泡大小及功能均不能达到成熟卵泡水平，很多文献也称之为“小卵泡”或 “卵泡发育不良综合征”，主要包括卵泡的生长速度异常、形态异常、大小异常、数量异常等［1］。生长结局主要表现为发育停滞、闭锁及未成熟卵泡排卵，具有发病率高、易反复发作的特点［2］。在Stanley［3］等主编的《女性生殖道病理学》从病理学角度指出“卵泡发育不良”这一术语用于形态学不同于正常的，颗粒细胞增生紊乱，没有卵泡腔的发育中的卵泡，或者尽管大小正常却含有大量的Call-Exner 小体的卵泡。卵泡发育不良是导致妇女不孕最常见的原因之一。该病发病率呈逐年上升趋势，研究显示原发性不孕中，多达86.17%的患者为小卵泡排卵［4］；卵泡发育不良不仅导致不孕，还可导致受孕后流产，自然流产患者中卵泡发育不良的发生率为73.2%。其西医具体机制目前尚未完全明确，影响因素包括激素、细胞因子、基因、信号通路［5］。可见于多囊卵巢综合征、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、下丘脑及垂体功能低下性闭经、高泌乳素血症、卵巢不敏感综合征等病。
现代医学治疗卵泡发育不良所致不孕症，通常采用药物诱导排卵的方法，以外源性激素来调控下丘脑-垂体-卵巢轴的功能活动。促排卵药物对于多囊卵巢综合征有一定疗效，但易出现卵泡质量不佳，或卵泡闭锁及卵泡未破裂黄素化综合征，后续易发生胚胎停育和流产等。且促排卵药物对于卵巢功能储备不足的患者，疗效不佳，在临床运用中不良反应明显，如卵巢过度刺激综合征、卵巢反应不良等。此外，辅助生殖技术治疗目前尚无最佳用药方案，赠卵体外受精-胚胎移植和卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻等存在相应伦理、法律和安全性问题［6］。
中医学并无卵泡发育不良的直接记载，根据临床表现应归于“月经先期”、“月经后期”、“月经先后无定期”、“月经过少”、“闭经”、“不孕”等范畴。《素问·上古天真论》云：“女子二七，天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。“女子以肝为先天”、“以血为本”，肝藏血，主疏泄。肝肾同源，精血互生，肝肾精血充足，疏泄闭藏有度，则血海蓄溢正常，开合有节，孕育正常。脾为后天之本，为气血生化之源；先天与后天互资互助，肾精需要水谷精微的充养，脾胃运化需要肾阳的温煦；二者共主气血化生，使气血调和，任通冲盛，则胎孕自成。《素问·评热病论》云：“胞脉者属心而络于胞中”、“胞络者系于肾”。心气下通于肾，心肾相交，则血脉流畅，月事如常。若肾、肝、脾、心等脏腑功能失常，或寒湿热邪入侵，冲任经脉气血失调，则肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能失常而致不孕。
有研究［7］整理了近年来国内外关于卵巢早衰的近600篇文献，从中搜集纯中药治疗、有具体方药剂量、且有效率在70%以上的文献61篇，发现有95.23%的文献以肾虚为主要病机。因此，卵泡发育不良所致不孕症的病机以肾虚为主，兼见肝郁、脾虚、心神失养、气血及冲任失调等，同时也与血瘀、痰湿等病理因素有关［8］。刘敏如教授通过临床研究证实肾精不足是卵泡发育障碍的基本病机，填补肾精是促卵泡发育的主要治法［9-10］。
4总结
综上所述，资冲汤颗粒剂保留灌肠可促进窦卵泡发育，促进内膜生长，治疗卵泡发育不良所致不孕症疗效确切，值得临床推广和应用。
【参考文献】
［1］鲍蔓蔓，吴丽敏，韩辉，等． 卵泡发育不良的病因病机及中医药治疗研究进展［J］.中华中医药学刊，2016，34( 2)：280-282
［2］徐雅怡，周惠芳.卵泡发育不良的中西医治疗［J］.吉林中医药，2015，35（5）：453-456
［3］Stanley J，Ｒobboy Malcolm C，Anderson Peter Ｒussell.女性生殖道病理学［M］.回允中，译． 北京: 北京大学医学出版社，2005: 482
［4］谭晓珊，谭兵兵，刁英，等．卵泡发育不良综合征患者的临床特征[J]．中西医结合临床，2005， 21(7)： 651-654
［5］谭丽,张婷婷,王茜.卵泡发育不良机制的现代医学研究进展[J].现代中西医结合杂志,2017,26(2):212-214,222
［6］陈子江,田秦杰,乔杰,等.早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识[J].中华妇产科杂志，2017，52（9）：577-581。
［7］乔冬爽.卵巢早衰中医用药规律的文献研究[D].北京，北京中医药大学，硕士学位论文,2013
［8］李鑫，谭丽，孟瑶，张婷婷.卵泡发育不良的中医药治疗综述[J].中华中医药杂志,2019年6月第34卷第6期：2612-2616
［9］陆华，刘敏如，李春梅.养精汤促卵泡发育的临床观察[J].中国中西医结合杂志，1998，18（4）：217-220
［10］刘金星，刘敏如，宋韬，等.养精汤促排卵的临床及实验研究[J].中国中西医结合杂志，2001，2l（2）：94-98
［11］王莉.资冲颗粒对卵泡发育影响的临床研究[D].成都，成都中医药大学，硕士学位论文，2014年
［12］徐静.红外影像评价资冲颗粒不同剂型对高龄不孕妇女卵泡发育影响的研究[D]. 成都，成都中医药大学，硕士学位论文，2018年
［13］陆华，郑霞.应用红外热成像系统评价资冲颗粒药物靶向性的研究[J].辽宁中医杂志，2015，42 （12）：2387-2389
［14］胡心伟.卵泡发育及排卵障碍的肾虚血瘀动物模型研究[D].成都，成都中医药大学，硕士学位论文，2003年
［15］段恒.资冲颗粒灌胃和直肠给药促卵泡发育的实验研究[D].成都，成都中医药大学，硕士学位论文，2003年
［16］段恒，陆华.补肾中药复方灌肠和灌胃对大鼠卵泡发育的影响[J].时珍国医国药，2010，22( 4) : 857-858
［17］尹巧芝.资冲颗粒对卵巢颗粒细胞产生E2影响的研究[D].成都，成都中医药大学，硕士学位论文，2003年
［18］李果.中药复方对卵泡调控及卵巢VEGF、IGF-Ⅰ影响的研究[D].成都，成都中医药大学，硕士学位论文，2004年
19、胡翔.含补肾中药鼠血清对人FTM-PVCs体外分化为类卵细胞影响的研究[D].成都，成都中医药大学，博士学位论文，2013年
20、Hu X, Lu H, Deng YL, Wan Q, Yie SM．Effect of Rat Medicated Serum Containing Zuo Gui Wan and/or You Gui Wan on the Differentiation of Stem Cells Derived from Human First Trimester Umbilical Cord into Oocyte-Like Cells In Vitro [J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume 2015 ,825805
21、邓延莉,陆华,万谦,梁丽梅.资冲颗粒大鼠含药血清诱导小鼠胚胎干细胞向生殖细胞分化相关基因的表达[J].中华中医药杂志,2015,30(4):1035-1038
22、邓延莉、万谦、陆华，资冲颗粒对大鼠间充质干细胞生殖分化相关标记基因表达的影响[J].中成药，2014,36（8）：1589-1592
23、万谦,叶尚勉,陆华* ,胡翔,尹巧芝,田爱萍,刘霞.资冲颗粒体外上调人脐带静脉内皮细胞的VEGFＲ-2 等8 种基因转录水平的研究[J].时珍国医国药,2013 ,24(11):2586-2589
论文作者:胡翔
论文发表刊物:《医师在线》2019年10月19期
论文发表时间:2020/1/2
标签：卵泡论文; 卵巢论文; 不良论文; 成都论文; 不孕症论文; 颗粒剂论文; 患者论文; 《医师在线》2019年10月19期论文;