摘要：流化床制粒作为改善粉体不良性质的主要制粒方法，由于其工艺环节少，颗粒均匀、可压性好等特点，近年来在制药工业中备受关注。本文就流化床技术的特点、基本理论和工艺优化等方面进行了较为详细的阐述。
关键词：流化床制粒；基本理论；工艺优化；
前言
流化床制粒也叫一步制粒，主要是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成的方法。我国于上世纪80年代引进流化床制粒设备，近年来在我国已得到普遍应用[1]。根据喷液方向与物料运动方向的不同，可将流化床分为三类：顶喷流化床、底喷流化床、切线喷流化床。三种流化床构造的不同使它们具有不同的工艺用途。其中顶喷流化床制粒广泛用于粉体的制粒工艺，本文将对其基本原理、变量控制和优化等方面进行介绍。
1 流化制粒基本理论
流化床制粒首先通过吹入热空气将物料在流化状态下混合，对其再喷入制粒所用的粘合剂溶液，直到达到符合要求的润湿量或颗粒大小，然后对湿颗粒进行干燥到预定的温度或干燥失重。下面将详细介绍粒子在流化床内流化、聚集成长的过程和理论。
1.1 粒子流化理论
流化床操作过程是由热空气向上通过装载固体物料的床体。空气影响流化状态的机理已经被很多研究者讨论过[2]。在低气体流速下，粒子床是一个固体床，压力差与表观速度成正比。随着气体流速的增加，达到粒子床从固定粒子到流化粒子转变的临界点。当气体流速增大，通过床的压力差也增大，直到在特定流速时粒子的摩擦力等于床体的有效重量。当气体流速逐渐增加，粒子床开始膨胀，高度逐渐增加，而压力差只有轻微的增大。在一定的流化速度下，粒子被气体携带，这种现象称为“夹带”。当进风速度足够大时，粒子床上表面界限逐渐模糊，夹带更为显著，粒子被气流带离流化床。
影响流化状态的因素包括：①进风速度；②空气分配板孔径和直径；③粒子的大小和密度；④物料含湿量；⑤流化床直径/高度比。其中，进风速度是影响流化状态的最主要因素。
1.2 粒子聚集理论
聚集是粒子长大的过程。粒子通过用于聚集的粘合剂形成的键相互结合。
其中键的形成经过四种过渡态，Newitt和Conway-Jones描述如下[3]：①钟摆状；②绳索状；③毛细管状；④小液滴状。
上述四种关键机制或速率过程有利于制粒，最初由Ennis描述，后来又由Litster和Ennis进一步发展，包括润湿、成核、聚集生长、固化以及磨损或断裂[4]。
润湿：由喷嘴产生的雾化液滴使得粒子表面产生足够的润湿度。润湿促进细粉在喷液区成核，或粒子超过小液滴大小时促进其包衣。
成核：成核过程中，粒子间相互接触通过液体桥粘结，由钟摆状向毛细管状转化，形成核心。成核的粒径取决于粘合剂溶液液滴的大小。
聚集生长：随着液体的加入，更多的核结合并不停的从钟摆状向毛细管状转化。通过上述过程，初始粒子被润湿并与粘合剂一起形成相对松散的多孔聚集体，颗粒逐渐成长为更大的圆形粒子。
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固化：固化过程促进液体桥向固体桥的转化，使得颗粒结合在一起。这个过程对颗粒的孔隙率影响很大，将影响最终产品的性质。
磨损或断裂：粘合力和分解力的平衡决定了颗粒是否聚集成形。粒子床的流化使得颗粒间碰撞，发生磨损或断裂。当粘合力大于分解力时，磨损或断裂后的颗粒又可以和其他颗粒粘合在一起，形成更大的颗粒；当分解力大于粘合力时，颗粒断裂成碎片，碎片在其它颗粒表面成层积式增长。
就整体而言，这些同时进行的速率过程有时作为整体，有时又相互竞争，决定了颗粒的粒径分布、颗粒结构及孔隙率，从而影响最终产品的质量特性。
2 制粒过程的变量控制和优化
为获得满意的颗粒，粒子必须混合均匀，粒子间液体架桥必须坚固并且易于干燥。因此，体系对于进风系统和喷雾系统等参数都很敏感，因此需要对其进行控制和优化。
（1）进风条件 进风温度、湿度、进风量，是影响干燥能力的三个关键因素。
所选粘合剂溶剂及产品对热的敏感性共同决定了进风温度的选择。较高的进风温度使粘合剂蒸发过快而产生较小、易碎的粒子；较低的进风温度产生较大、松散粒子。
空气湿度应有利于制粒过程。提高进风湿度可使粒子变大，也会导致干燥时间过长。设备中必须要有除湿、加湿系统，这样能使进风具有恒定的露点，进而有恒定的干燥能力。
粉体在流化床中是由进风进行流化，在整个过程中保持充分流化状态十分重要，否则可能产生塌床的风险。但过大的进风量可能造成颗粒在制粒或干燥过程中的磨损以及发生夹带。因此为使各组分混合均匀以及粒子在容器中充分运动，应确定合适的进风量。
（2）喷液速度、雾化压力和喷雾模式 由于粒子之间液体桥的形成是颗粒增长的主要机制，因此喷液速度和雾化压力显著影响流化床制粒过程以及颗粒的大小和粒径分布。
如果喷液速度太快，水溶性成分可溶解在粘合剂中，加速颗粒的增长、降低脆碎性、增大堆密度，改善流动性。如果喷液速度太慢，需要很长时间才能达到预定的终点。
气液比例必须保持恒定以控制液滴大小，进而控制粒子大小。在给定的压力下，喷嘴孔径越大，液滴也越大。降低雾化压力可以得到较大的液滴，从而产生体积和密度更大的颗粒，而增大雾化压力可能导致粘合剂在喷雾过程中干燥。同样在制粒过程中，提高喷嘴位置也可得到类似的结果。
3 小结
流化床制粒在医药行业广泛应用且具有单元操作良好的特点。虽然对于开发不同的产品，流化床制粒过程参数可能会有所不同，但重要的是理解基本制粒理论和把握关键工艺参数，从而得到可靠的、耐受性好的处方和工艺。
参考文献：
[1] 郭良然，孙佩男，潘卫三.流化床制粒特点及影响因素[J].中国药剂学杂志，2005，3（6）：346-351.
[2] Wen-Ching Yang.Handbook of fluidization and fluid-particle systems [M].2003：78-85.
[3] Newitt.D.M.，and Conway.Jones..J.M.A contribution to the theory and practice of granulation [J].Transaction of Institution Chemical Engineers，1958：422-442.
[4] Dilip M.Parikh.Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology [M].2010：220-222.
论文作者:王烁
论文发表刊物:《健康世界》2019年5期
论文发表时间:2019/7/5
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