闻雷1 肖威2 孙学志1
（1大庆市食品药品检测中心 黑龙江 大庆 163311）
（2大庆油田总医院临床药学科 黑龙江 大庆 163000）
【摘要】 目的：分析左氧氟沙星与多索茶碱联用致不良反应的作用机制。方法：结合一例左氧氟沙星与多索茶碱联用致不良反应的病例，分析左氧氟沙星与多索茶碱联用致不良反应的作用机制。结论：尽量避免左氧氟沙星与多索茶碱类联用，确需同时使用，应加强对多索茶碱不良反应的监护；临床药师在参与临床治疗工作的过程中，应善于发现药物相关性事件，帮助医生、患者解决药物治疗、用药安全的关键问题，充分发挥临床药师的作用。
【关键词】 左氧氟沙星；多索茶碱；心血管系统；不良反应；临床药师
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）12-0140-02
左氧氟沙星和多索茶碱是治疗呼吸系统疾病的常用药物。随着这两种药物在临床应用的日益广泛，有关它们各自的不良反应报道也逐渐增多；但有关这两种药物联用导致不良反应的报道较少。本文结合一例左氧氟沙星与多索茶碱联用致不良反应的病例，分析左氧氟沙星与多索茶碱联用致不良反应的作用机制并对两药联用提出安全用药建议。
1.病历摘要
男患，65岁，以“咳嗽、咳痰七年，喘息两年，加重一周”为主诉入院。患者于七年前无明显诱因出现咳嗽。咳少许白痰，秋冬季节发作。自两年前患者出现喘息，夜间偶有平卧困难。自一周前自觉受凉后，上述症状加重，气短明显，发热（体温未测），无咯血，无胸背痛。于当地医院静点“头孢呋辛”四日（用法用量叙述不清），口服“阿奇霉素”二日，无明显好转。否认高血压、糖尿病、结核病等病史。吸烟史50年，每日5～6支。入院查体：体温 37.9℃，呼吸频率24次/min，心率 92次/min，血压 128/82mmHg，桶状胸，双肺听诊可闻及广泛干啰音，双肺下叶可闻及湿啰音。辅助检查：血分析WBC13.47×109/L，G% 75.91%。血气分析pH 7.38，PCO2 41.7 mmHg，PO2 54.1 mmHg，SO2 89.5%。肺功：FEV1/FVC58%, FEV1占预计值66%。肺CT示肺气肿、右肺大疱。肝、肾功能均正常。诊断：慢性阻塞性肺病急性加重期。治疗经过：患者入院第1日，给予多索茶碱0.2g（5%葡萄糖注射液 100ml）bid ivgtt平喘，盐酸氨溴索30mg（5%葡萄糖注射液100ml）bid ivgtt祛痰，头孢吡肟2.0g（0.9%NaCl 100ml）bid ivgtt抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠40mg（5%葡萄糖注射液100ml）bid ivgtt抗炎，碳酸钙D3 0.6g qd po补充钙剂。第3日，患者T 37.9℃，WBC 13.20×109/L，遵医嘱加用左氧氟沙星0.4g qd ivgtt联合抗感染。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆患者静点多索茶碱结束后，续点左氧氟沙星，约15分钟后，患者自诉心动过速，且呼吸急促，马上告知临床医生及临床药师。经查体，心率108次/分。临床药师认为此症状为药物引起的不良反应可能性大，建议医生停用左氧氟沙星并给予患者吸氧治疗。当晚，患者的心动过速、呼吸急促症状有所缓解，未再行特殊处理。第4日起，停用左氧氟沙星，余治疗方案不变。第10日，患者出院，期间患者未再出现心动过速、呼吸急促症状。
2.临床药师分析
该患者在治疗过程中出现了心动过速、呼吸急促症状，发生原因大概有以下几方面：
2.1 多索茶碱产生的不良反应
患者入院后，针对病情进行抗感染、平喘、祛痰等治疗，并未出现异常症状，加用左氧氟沙星后出现心动过速、呼吸急促症状，经查阅说明书，多索茶碱可引起心血管系统异常且与血药浓度有关，而左氧氟沙星无此类不良反应，故认为此症状的发生可能与多索茶碱本身的不良反应有关。
2.2 药物相互作用的影响
多索茶碱是茶碱的N-7位上接1，3二氧环戊基2-甲基的衍生物[1],通过尿、粪、胆汁排出的原形药总量仅占给药量的5.2%,从尿中排出的原形药累积量相当于给药量的3.84%,从胆汁中排出的原形药累积量相当于给药量的1.17%,而且组织浓度较低[2],其他在肝脏微粒体转化成茶碱、7-茶碱乙酸及2-羟基乙酯[3]。左氧氟沙星属于喹诺酮类抗菌药，其药物结构上第8位的氮原子是影响肝微粒体药物代谢酶活性的主要因素，其主要代谢物为4-氧化代谢物，可抑制肝药酶系统中氨基比林N-脱甲基酶和7-乙氧基香豆素O-脱乙基酶的活性。当这两类药物联用时，喹诺酮类药物通过抑制肝微粒体细胞色素P450酶CYPIAZ 亚类，干扰茶碱N位脱甲基化代谢途径，引起主要经CYPIAZ酶代谢的茶碱类药物代谢抑制,导致茶碱类的肝消除明显减少，血消除半衰期（t1/2）延长，总清除率降低，血药浓度升高，不良反应发生率增加[4、5]。
茶碱类药物安全范围小、治疗指数窄、体内消除速率个体差异性较大，其有效血药浓度约为5～20μg/ml，且不良反应的发生与其血药浓度密切相关。当血药浓度＞20μg /ml时，患者可能出现恶心、呕吐、上腹部疼痛、失眠，甚至还会出现心律不齐、心动过速、呼吸急促、阵发性痉挛等。
故认为患者此症状的发生可能与左氧氟沙星及多索茶碱的相互作用有关。
该患者静点左氧氟沙星约10ml，其消除半衰期约为2.5小时。第二日左氧氟沙星在患者体内的药物浓度已很低，再静点多索茶碱未出现该不良反应，也支持该不良反应为多索茶碱与左氧氟沙星的相互作用导致。
2.3 特殊生理条件
多索茶碱以代谢产物形式经肾脏排泄。该患者本身为老年患者，可能存在功能性的排泄功能降低，造成经肾排泄药物的清除缓慢，从而增加药物蓄积中毒和相互作用发生的可能。
3.临床药师体会
3.1 左氧氟沙星与多索茶碱联用时，前者可引起后者血药浓度升高，增加后者不良反应发生的风险，应尽量避免同时使用。若确需同时使用，应适当调整两药的剂量，且临床药师应加强对多索茶碱不良反应的监护，必要时应对茶碱血药浓度进行监测，保证茶碱的血药浓度在安全范围内，从而避免可能发生的不良反应。
3.2 针对老年患者，尤其是心功能、肝肾功能减退者，多索茶碱的代谢速度会明显减慢，半衰期延长，不良反应的发生率增加。在用药过程中，临床药师应重点关注患者是否出现心动过速、呼吸急促、心悸等不适症状，一旦出现，应建议临床医生及时停药并采取相关对症治疗措施。
3.3 针对多种药物联合使用的患者，药物间可能因发生不良的相互作用而影响药效或加重机体损害，临床药师在参与临床治疗工作的过程中，应善于发现药物相关性事件，帮助医生、患者解决药物治疗、用药安全的关键问题，充分发挥临床药师的作用。
【参考文献】
[1] 李朵璐，阚全程，刘玲.左氧氟沙星对多索茶碱在健康人体内药动学的影响[J].中国新药与临床杂志. 2008(09)：680-683.
[2] 郭辉，徐小莹，何丽一等.多索茶碱在大鼠体内的药代动力学[J]．药学学报，1997，32 (2)：81-84.
[3] 顾健，张春燕，曹兆龙等.多索茶碱片在中国人的药代动力学研究[J]．中国新药杂志，2000，9(6)：14-15.
论文作者:闻雷1,肖威2,孙学志1
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第12期供稿
论文发表时间:2015/7/27
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