浙江大学附属第二医院心内科（蒋珍妮 冯燕）浙江 310009
浙江大学附属第二医院针灸科（石慧）浙江 310009
杭州市红十字会医院（赵文胜）浙江310003
基金项目：浙江省教育厅基金（Y200908971）
第一作者简介姓名：蒋珍妮 出生年月：1973年11月 性别：女 民族：汉 籍贯：浙江省杭州市 学历：研究生毕业
职称：副主任医师 工作：主要从事心力衰竭的机制研究
摘要
目的：观察复方丹参滴丸对扩张型心肌病心力衰竭患者的辅助治疗效果。
方法：按照随机分组原则将NYHA心功能分组为III级的心力衰竭患者分为对照组和研究组，各35例。研究组在抗心衰标准西药治疗基础上加用复方丹参滴丸，3月后进行疗效对比评定，观察两组心功能，左室射血分数，6分钟步行试验和纤维化指标的变化。
结果：治疗后两组各项指标较治疗前均有明显改善，p＜0.01，两组间治疗后除临床疗效和MMP-9有显著性差异外（p＜0.05），余结果均无显著性差异。
结论：复方丹参滴丸配合标准抗心衰药物能明显缓解扩张型心肌病慢性心力衰竭患者的症状；复方丹参滴丸组与对照组比较可以改善心肌纤维化，可能与MMP-9降低有关，确切机制值得进一步探讨。
【关键词】复方丹参滴丸;扩张型心肌病;基质金属酶
【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)08-0229-02
ABSTRACT
Objective: To observe the clinical effect of Fu Fang Dan Shen Di Wan on treating chronic heart failure of Dilated Cardiomyopathy (DCM).
Methods: According to the principle of random grouping NYHA heart function classification for grade III in 70 CHF patients were decided into control group and studyed group with 35 cases in each group, two groups in the basis of modern medicine, the studyed group was given the Fu Fang Dan Shen Di Wan more compared the clinical efficacy after 3 months, effect on the cardiac function, left ventricular ejection function (LVEF), six minutes’ walk test effect and MMP-9/TIMP-1.
Results: After treatment, two group indicators were obviously improved (p<0.01); therapeutic efficacy between the two groups of clinical efficacy and MMP-9 had significant difference (p<0.05), others showed no significant difference (p>0.05).
Conclusion: Fu Fang Dan Shen Di Wan, combined with routine anti-heart failure of modern medicine can alleviate the chronic heart failure patients. Fu Fang Dan Shen Di Wan group compared with the control group have equivalent efficacy, may be associated with improved myocardial fibrosis by the lower level of MMP-9, the mechanism is worthy of further study.
Keywords: CHF, Fu Fang Dan Shen Di Wan, adjuvant treatment
扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM），是以心室扩大及收缩功能障碍为主要特征，临床表现为持续进展的心力衰竭，各型心律失常和猝死。心肌纤维化和心室重构是心力衰竭发生发展的基本病理改变[1]。心肌中基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）及其金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases, TIMPs）在调节心肌细胞外基质的更新起着重要的作用[2]。MMPs表达和活性增加，TIMPs抑制作用的减弱对病理状态下心室重构具有重要作用，是心衰进展的推动力量之一。
复方丹参滴丸由丹参，三七和冰片组成，具有活血化瘀，理气止痛之功效，用于气滞血瘀的胸痹，缓解患者胸闷症状。本资料观察扩张型心肌病心力衰竭患者70例，研究复方丹参滴丸对扩张型心肌病患者心功能和基质金属酶的影响。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取2015年1月至2015年10月确诊为扩张型心肌病伴胸闷者70例，其中男40例，女30例，年龄46~65岁，平均年龄55.6岁。按照美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级标准均为III级。排除严重肝肾等重要脏器疾病；心功能IV级；合并有内分泌系统，造血系统等严重疾病；过敏体质及多种药物过敏者。所有研究对象均签署知情书，研究经浙江大学附属第二医院医学伦理委员会批准同意。随机将患者分为观察组和对照组，每组35例（男20例，女15例）。两组的一般资料差异无统计学意义（p＞0.05），具有可比性。
1.2给药方法
两组均给予标准的慢性心力衰竭药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂螺内酯、利尿剂，部分患者每日使用地高辛0.125mg。研究组在对照组的基础上加用复方丹参滴丸（天津天士力制药有限公司生产），使用方法：每日三次，每次10粒，连续使用3个月。
1.3观察指标及测定方法
6分钟步行试验：患者步行6分钟后，测量患者步行距离。
左心室射血分数测定：应用IE Elite彩色多普勒超声诊断仪，治疗前、治疗后对研究对象进行超声检查。患者取左侧卧位，用改良 Simpson法计算左室射血分数（LVEF），测量值取3个心动周期的平均值。
MMP-9和TIMP-1测定：治疗前、治疗后留取患者静脉血5ml，2400rpm离心10min，分离血清，于-20℃保存。采用双抗体夹心ELISA法（武汉博士德生物工程有限公司）测定MMP-9和TIMP-1水平，按照试剂盒操作说明测定。
1.4疗效判定标准
参照2015年视频药品监管总局颁发《中药新药临床研究一般原则》，主要疗效指标判定标准按NYHA分级方法评定心功能疗效。显效：心衰基本控制或心功能提高2级或2级以上；有效：心功能提高1级，但不及2级者；无效：心功能提高不足1级者；恶化：心功能恶化1级或1级以上。
1.5统计学分析
采用SPSS16.0统计软件，计量资料用??±s表示，计数资料用率表示，用t检验和卡方检验进行统计学分析，p＜0.05有统计学意义。
2 结果
2.1两组临床疗效的比较
两组治疗后，研究组的症状改善总有效率为94.3%，高于对照组77.1%（?2=4.200，p=0.040）。
2.4 安全性分析
治疗期间研究组未发生明显不良反应，患者均能耐受，无脱落病例，未观察到毒副作用。
讨论
DCM患者经标准抗心衰治疗，病程延长，但心力衰竭反复发作，甚至演变成顽固性心力衰竭，严重影响患者的生存质量。本研究组患者在标准抗心衰治疗基础上加复方丹参滴丸3月，胸闷明显改善，有效率达94.3%；LVEF和6min步行试验均较治疗前显著改善，虽与对照组比较无统计学意义，有改善提高的趋势，提示复方丹参滴丸能有效缓解心衰症状。
胶原合成和降解是心室重构过程的重要环节，调节其降解的主要酶系为MMPs。内源性MMPs抑制性调控丧失，MMPs表达增加和激活，TIMPs抑制作用减弱，导致MMPs/TIMPs平衡失调[3]。MMP-9是MMPs家族成员之一，主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生[4]，相应的TIMPs为TIMP-1，MMP-9过度激活，MMP-9/TIMP-1比例过大，心脏就会扩张[5]。本研究发现，心功能改善后，MMP-9表达下降，MMP-9/TIMP-1比例减小。研究组应用复方丹参滴丸后，与对照组比较MMP-9下降更明显。
复方丹参滴丸在复方丹参片基础上采用现代制剂技术研制而成的新型滴丸，具有直接扩张冠状动脉血管，降低心肌氧耗量，清除氧自由基，改善血管内皮等诸多功效。主方丹参具有活血凉血，祛瘀止痛，安神除烦等功效；化学成分有脂溶性丹参酮和水溶性丹参素。动物实验证实：丹参可调节MMPs/TIMPs系统，抑制胶原合成，减轻心肌纤维化[6]。
因复方丹参滴丸含有冰片，可能会发生胃粘膜损伤的不良反应。本两组研究显示：服用复方丹参滴丸无其他严重药物不良反应。
我们体会：在常规治疗基础上辅以复方丹参滴丸有助于DCM患者调节MMPs/TIMPs，改善血管重构，进一步提高临床疗效。由于我们应用病例数较少，且观察时间不长，待更多临床实践加以证实和深入研究探讨确切机制。
参考文献
[1] 池瑞芳,田晶,李保, 等. 心肌细胞自噬在心室重构中的作用.中华心血管病杂志. 2015;3:285-8.
[2] Hans J. de Haas, Eloisa Arbustini, Valentin Fuster,et al. Molecular Imaging of the Cardiac Extracellular Matrix. Circ. Res., 2014; 114(2): 903-15. (doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.302680)
[3] Voloshenyuk TG and Gardner JD. Estrogen improves TIMP-MMP balance and collagen distribution in volume-overloaded hearts of ovariectomized females. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010 ;299(2):R683-93. (doi: 10.1152/ajpregu.00162.2010)
[4] Andriy Yabluchanskiy, Yonggang Ma, Rugmani Padmanabhan Iyer, et al. Matrix Metalloproteinase-9: Many Shades of Function in Cardiovascular Disease. Physiology, 2013; 28(6): 391 - 403. (DOI: 10.1152/physiol.00029.2013)
[5] Franz M, Berndt A, Neri D, et al. Matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, B? tenascin-C and ED-A? fibronectin in dilated cardiomyopathy: potential impact on disease progression and patients' prognosis. Int J Cardiol. 2013;168(6):5344-51. (doi:10.1016/j.ijcard.2013.08.005)
[6] 余洪松，凌琳，谢峻，等.丹参注射液对小鼠急性心肌梗死后心脏成体干细胞移植的影响.中国中西医结合杂志.2013;33(11):1526-31.(DOI:10.7661/CJIM.2013.11.15
论文作者:蒋珍妮,,赵文胜,, 石慧,,冯燕
论文发表刊物:《中国医院药学杂志》2016年8月
论文发表时间:2016/10/25
标签：丹参论文; 复方论文; 心力衰竭论文; 患者论文; 滴丸论文; 心肌论文; 心衰论文; 《中国医院药学杂志》2016年8月论文;