国外FOXP2基因及其语言相关性研究二十年，本文主要内容关键词为：相关性论文,二十年论文,基因论文,国外论文,语言论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
一、引言
语言的使用是人类区别于其他动物的一种神经认知活动。自二十世纪末以来，分子生物学家、心理学家和语言学家一直在探讨人类语言行为与其基因结构之间的关系。FOXP2①就是目前发现的第一个与语言障碍及进化相关的人类基因。它的发现使得人们能够从分子细胞的层面研究语言神经回路的功能及其发展，从而揭开了语言学与生物学联姻研究的新篇章。
二、FOXP2与语言习得相关性的研究
1.早期FOXP2与语言习得障碍相关性的研究
FOXP2的发现源于遗传科学家对英国一个被称作KE家族三代人的研究，人们以KE家族患者（affected KE family members，AKEFM）所表现出的语言缺陷和障碍为突破口，进行了人类基因与以语言障碍为主要特征的语言习得相关性研究。
Hurst et al.（1990）首先发现了KE家族近半数人患有语言紊乱的疾病或各种严重的遗传性言语障碍，该言语障碍被称为发育性言语失用症（Hurst et al.1990）或特殊言语损伤（SLI）（Gopnik 1990）。同时，Gopnik（1990）认为这种语言缺陷可能是由于身体中的一个常染色体显性基因发生了突变而导致，主要影响以数、性和时态等为特征的形态句法而不是发音。因此，这个基因时常被称作语法基因或语言基因。1995年，Vargha-Khadem等人发现这种基因并不专司语法或语言，且AKEFM对物体的命名比较迟缓，并缺乏准确性（Watkins et al.2002）。1998年，Fisher et al.（1998）将KE家族基因突变的研究范围缩小并定位在约有70个基因的7号染色体长臂（7q31）区域，并把这个突变基因暂时命名为SPCHl。在基因测序期间，Hurst又找到了另一位也患有先天性言语障碍但不属于KE家族的病人——一个被称为“CS”的英国男孩。2001年，Lai et al.（2001）发现，同一个基因在CS男孩和AKEFM身上都发生了突变。根据基因命名法，人们将这个由Lai等人分离出的基因（SPCHl）称为FOXP2。Lai等人的研究使得FOXP2基因和语言的相关性在KE家族和CS男孩身上得到确认。FOXP2对语言习得非常重要，其突变会导致FOXP2基因一个拷贝功能的丢失，另一个拷贝满足不了大脑正常发育的需要，从而导致运动技能和肌肉协调能力的损伤，由此产生语言功能紊乱（Haesler 2006）。此后，人们还发现AKEFM语言发展迟缓，不能精准控制发音器官和调换语句中字词的顺序（Lai et al.2001），且还有一些构音障碍或颅面畸形方面的障碍（Shriberg et al.2006）。这种难以组织和协调说话的运动障碍被称为口面部运动障碍。至此，人们发现AKEFM语言障碍的表现是多方面的：患者表达混乱、语法缺失、发音困难，在阅读和理解上也都存在障碍。在临床语言学中，这种语言缺陷也被称为发展性言语运用障碍（DVD）。
2.近期FOXP2基因级联及其与孤独症（ASD）和SLI相关性的研究
为了鉴定FOXP2基因的分子网络以及这个基因所编码的蛋白质，人们试图找出控制FOXP2基因表达的上游调节机制和FOXP2基因调节的下游分子事件。上游调节FOXP2基因的研究至今只见Bonkowsky et al.（2008）的一篇报告，该研究表明在人体中Lefl基因可能调节FOXP2的表达。为了研究FOXP2作为转录因子的下游调节机制，人们通过使用CHiP和启动子区微阵列分析等技术测定FOXP2潜在的转录靶位和基因级联，研究发现FOXP2在一定的条件下既可作为阻遏因子，又可作为激活因子。因而，FOXP2蛋白可以打开或关闭其他许多基因或者调节其他基因的表达（Fisher 2005）。
同时，人们做了几项研究来测定FOXP2是否为ASD和SLI潜在的易患基因。虽然对汉语和日语被试的研究肯定了FOXP2和ASD之间的相关性（Gong et al.2004；Li et al.2005），但大多数在这方面基因相关性的研究都得出了否定的回答。特别是AKEFM中没有一位表现出任何ASD的典型特征或达到SLI严格的诊断标准（Hakim 2009）。同时，在大多数相关研究中人们也并没有观察到FOXP2和SLI之间的必然联系（Takahashi et al.2009），因为对其他SLI患者的研究也很少发现FOXP2基因的突变（Bishop 2009），而且Vernes et al.（2008）在最近的一项研究中发现患有言语失用症的人群中，也只有2%的患者是由于这个基因的突变使然。
然而，近期这方面的研究有了新进展。Vernes et al.（2008）利用对FOXP2基因级联的研究，确定了FOXP2的一个神经靶位——CNTNAP2。研究结果显示，FOXP2与CNTNAP2结合并下调此CNTNAP2基因，FOXP2-CNTNAP2通路与SLI相关，也与ASD的相关区域相一致。Newbury et al.（2010）认为，虽然FOXP2的突变似乎只引起很少一部分语言障碍发生，但它所调节的诸如CNTNAP2的基因变化可能关乎语言障碍常见的表现形式。最近研究显示CNTNAP2基因的断裂与ASD和抽动秽语综合征（GTS）都有关系（Poot et al.2010）。目前，有关FOXP2-CNTNAP2通路将成为研究语言障碍机制的新趋向（Bishop 2009）。
三、FOXP2与语言处理神经认知基础的研究
1.AKEFM语言处理的神经表达研究
言语语言异常行为表型和大脑之间最为典型的相关区域表现在小脑、尾状核和运动系统（Piattelli et al.2010）。Vargha-Khadem et al.（2005）研究发现，AKEFM大脑两侧几个与运动相关的区域异常，尾状核的容量降低且其发育异常与口部运动控制及发音等障碍有关；AKEFM布洛卡区域和壳核不够活跃，且其完成语言任务的活动模式也很难定位，而与语言无关的区域则过分活跃。另外，AKEFM的腹侧小脑、布洛卡区和尾状核头等灰质密度降低，特别是FOXP2得到表达的脑部区域，而韦尼克区和壳核等灰质密度异常高（Belton et al.2003）。Takahashi et al.（2009）则认为AKEFI的口面运动障碍与纹状体内纹状质系统的紊乱有关。这些发现有助于研究FOXP2基因突变与AFEFM语言障碍的相关性。
2.FOXP2突变的神经表达及其回路研究
FOXP2作为一种调控基因，在基底核、大脑皮层、纹状体、丘脑、下丘脑、小脑、脊髓和海马体等中枢神经系统的结构中在不同的发育时期都有不同程度的表达。这些FOXP2得到表达的脑部结构对运动控制非常重要（Vargha-Khadem et al.2005）。FOXP2突变会在胚胎发育期导致大脑缺陷，从而导致对说话非常重要的神经通路的损坏（MacAndrew 2010）。FOXP2突变而导致语言障碍患者的一个重要共同点就是FOXP2的蛋白质都减少50%（MacDermot et al.2005），所以Liegeois et al.（2003）认为这是导致神经组织异常而破坏语言习得的原因，并认为FOXP2在与学习、制订计划和言语运动序列执行有关的额纹状体和前额小脑的网络发育过程中起着重要作用。Vargha-Khadem et al.（2005）则发现并证实FOXP2的突变会导致额下皮质、尾壳核、小脑及与运动协调有关的尾状核等功能的异常。最近的研究揭示了脑结构更加复杂的功能，如尾状核的功能还涉及刺激反应的学习和记忆（Graybiel 2005）。Konopka et al.（2009）则揭示了FOXP2不同靶位的富集，这些靶位与小脑的运动功能、颅面的形成以及软骨和结缔组织的形成都有关联。
由于FOXP2突变引起的表型非常复杂，因此该基因突变的后果是不同神经表型的确切机制目前还不清楚。这主要是源自两个方面的研究困难：1）剂量和样本的限制，因为每位AKEFM只有一份FOXP2突变的功能性拷贝；2）FOXP2能够使自己与FOXP基因组中其他三个同样能够起转录抑制因子作用的成员结合②（Li et al.2004），从而使人难以判断产生不同表型的原因。但人们还是发现了FOXP2突变与语言异常相关性的蛛丝马迹，即强表达该基因的区域就是AKEFM大脑神经异常的区域。因此Vargha-Khadem et al.（2005）通过把AKEFM的神经表达与FOXP2神经表达模式结合起来，提出了一个基于FOXP2的神经回路模型。该模型试图解释FOXP2突变何以导致AKEFM的口面部和语言障碍以及FOXP2如何导致语言的涌现。FOXP2神经表达回路的研究有助于人们揭示语言障碍背后独特的神经机制。
3.基于小鼠模型的FOXP2对神经回路影响的实证研究
小鼠的FOXP2基因与人类的FOXP2有93.5%的相似，但小鼠从未显示出人类的表达能力和语言能力（Hakim 2009）。这为人们以鼠类为切入点研究FOXP2与人类语言之间的关系成为可能。人们通过基因的敲入、敲除和抑制等技术，研究不同版本的FOXP2突变体在鼠类中的影响。研究发现，FOXP2的突变不但使得小鼠超声发音系统受到损害、生理功能发生极大的变化以及探索性行为发生改变和运动学习能力降低（Shu et al.2007），而且这些小鼠的多巴胺水平、枝状结构、中型多棘神经元的突触可塑性、皮质-基底核回路和基因表达等表现异常。这些都说明人类FOXP2等位基因对小鼠大脑的基底神经中枢产生影响，并表明皮质-基底核回路与语言的相关性（Enard et al.2009；Konopka et al.2009）。Enard et al.（2009）认为在植入人类版本的FOXP2基因的小鼠中所见到的皮质-基底核回路效应可以模拟人类语言的进化特点，人类FOXP2基因对大脑所致的影响可视为一种“调谐”，使得皮质-基底回路提升到一种效率更高的状态，这在人类语言进化中起着重要作用。他们认为现在重要的是进一步研究这些作用的运行基础以及人与猿猴之间表型的差别和相互关系。
四、FOXP2与语言进化的相关性研究
基因缺陷与语言障碍相关性的发现使得学者们假设FOXP2基因的正常变异与语言的发展及其进化有关（Lai et al.2003）。遗传学家Enard et al.（2002）联手追溯FOXP2基因的进化历史，研究FOXP2基因在小鼠、猴类及人类中的不同表现，试图找出进化史上促进人类语言功能进化的分子，并进一步论证语言与人类文明发展的关联。他们认为FOXP2基因在人类身上的固定对语言的进化发展非常重要，并发现了其两个非常有意义的进化特点：进化的保守性和氨基酸变化的正向选择。
一方面，Enard et al.（2002）注意到FOXP2的性质非常保守。FOXP2是人类和小鼠当中5%最保守的基因之一。研究发现FOXP2在人类身上与黑猩猩、大猩猩和恒河猴等灵长类动物之间有两个氨基酸的差别，鼠类的FOXP2基因与这些灵长类动物之间只有一个氨基酸不同，人类的FOXP2蛋白质则有三个位置的氨基酸与小鼠不同。这说明人类的FOXP2基因蛋白质的氨基酸序列总共只经历了三处变化。其中，后来与猴类区分开来的两次序列变化发生在该基因氨基酸的同一个外显子7上③，分别在位置T303N和N325S上，其中在位置N325S上人类特有的一个变化起的作用非常大。尽管在哺乳动物中FOXP2蛋白进化非常保守，在人类世系上只有两个氨基酸的替换变更，但这种变化却大约发生在人类语言出现的时候，并加快了语言的进化（Konopka et al.2009）。另一方面，Enard et al.（2002，2009）判断人类FOXP2基因的突变发生在10-20万年之前，当时的人口增长和活动都突然发生了显著变化。在人类的进化过程中，由于对语言的影响，FOXP2中两个氨基酸的替换得到了正向选择。Konopka et al.（2009）则还发现由于施加在人脑进化过程中的选择压力，对语言回路至关重要的基因网络也得到了正向选择。他们认为FOXP2中两个氨基酸的替换改变了FOXP2转录因子对这个基因表达网路系统的调控路径，人类FOXP2中两个氨基酸的正向选择是FOXP2有关语言进化的一种新的生物功能机制。Enard et al.（2009）也认为这两个氨基酸的替换改善了人脑的皮质-基底核回路，提高了口面运动和大脑网络之间的协调性，从而触发语言的进化，对人类的说话起着关键的作用。Liegeois et al.（2003）则发现FOXP2还参与调节语言镜像神经元的发展，并与语音工作记忆有关，这意味着FOXP2对布洛卡区的进化及其在语言中的作用具有重要意义（Corballis 2004）。这些研究支持人类FOXP2的变化与人类细胞功能的相关性，揭示了其对人类大脑发育、疾病和语言等有直接影响的特异通路。FOXP2及其靶位在人类语言神经回路的发展和进化中可能起着关键作用，并将成为今后研究人类语言及其进化分子基础的一个新开端。
五、思考与展望
人们以大脑神经为界面，研究AFKEM语言障碍的神经基础和FOXP2的神经表达。但语言障碍、神经表征和基因突变三者之间并非存在一一对应的关系。FOXP2的确在某种程度上对语言能力的发展发挥重要作用，但基于以下原因其确切作用尚需进一步研究。
首先，目前还不知道AKEFM的核心缺陷到底是什么以及致其缺陷的原因。AKEFM的语言缺陷要么过分狭隘地被描述为言语失用症（Hurst et al.1990），要么过分宽泛地被描述为SLI（Gopnik 1990）。Gopnik（1990）认为AKEFM的症状是“特征盲”（feature blindness）的表现；Watkins et al.（2002）则主张患者的缺陷源于序列运动和过程学习能力的损伤。当初，Vargha-Khadem等也认为AKEFM的发展性言语失用症的核心缺陷是按序发音和口面部实践两方面的障碍（Vargha-Khadem et al.1998），但后来他们质疑AKEFM的缺陷是否仅源于口面部运动和词语运用障碍，并认为可能还有诸如基于规则的学习或非言语认知等方面的核心缺陷值得研究（Vargha-Khadem et al.2005）。由于词语运用障碍本身还需要进一步研究以找到发音失准的确切原因，而且现在也不清楚发音失准是否为AKEFM的根本原因，或者其根本原因是否为控制运动系统的基因或该系统的上游基因，所以在这些问题还没搞清之前，我们还不能确定有关FOXP2突变对语言障碍解释的确切性。另外，相关的语法、语义及其他认知缺陷是否为上述所谓的核心缺陷所致还不清楚，故研究还未能深入揭示FOXP2的突变具体使得什么出错，且AKEFM的证据还不足以支持所谓专门语法基因或语言基因的存在。因此，宣称发现了语言基因不但显得草率，而且还有误导性（Piattelli et al.2010）。FOXP2的突变的确会导致某些语言障碍，但反之则不然，如SLI和ASD并非一定由FOXP2的突变使然。
其次，FOXP2突变是否仅影响AKEFM相关的大脑区域。研究显示，FOXP2在语言和运动相关的大脑区域都有表达，并且还与身体构制的复杂性相关（Lehmann et al.2003）。人们通过使用fMRI和PET技术发现FOXP2不仅在大脑得到表达，而且在广泛的各种组织中也有表达（Shu et al.2007），在肺、食管、肠道及心脏组织中都有发现（Hakim 2009）。而且对小鼠的研究显示，FOXP2的缺损会导致其体内脂肪增多、肌肉减少和食量变大，甚至肺部发育不良而过早死亡等不良后果（Shu et al.2007）。但为什么AKEFM的FOXP2突变只影响脑组织的发育，而不影响它所表达的其他组织（Piattelli et al.2010），这些组织既没有听力和吞食等方面的问题，也没有影响四肢活动的神经缺陷（Vargha-Khadem et al.2005）。
再次，人们一直以来不断地争论AKEFM语言障碍与智商的相关性（Watkins et al.2002）。MacAndrew（2010）认为，AKEFM的基因损伤导致了其认知缺陷，而不是其口面部运动技能的缺失。这些运动技能的缺失是次要的，很可能是缺乏运用而使然。有人则认为认知缺陷与运动障碍同时出现（Graybiel 2005），但也有人认为在AKEFM中普通智力与语言障碍之间没有关联（Piattelli et al.2010）。Marticke（2008）则发现AKEFM在语言和非语言方面的智商都不及正常人员，但一般的低智商似乎又不可能导致AKEFM的语言缺陷。这些问题一直困扰着人们。
最后，FOXP2氨基酸的两次替换是否为现代语言进化的真正源动力。有人对上述Enard et al.（2002）的观点提出质疑：1）人们发现FOXP2基因的直系同源物早于人种的起源，并非人类独有，可以在真菌产生以来的多细胞有机体中发现（Carlsson & Mahlapuu 2002）；2）该基因人类“特有”的两次替换在40万年前就与现代人分离的尼安德特人DNA中也有所发现（Krause et al.2007）；3）虽然在许多哺乳动物中没有发现FOXP2中的T303N替换，这似乎为人类独有，但其另一次替换N325S却也发生在食肉动物中，且在猪和蝙蝠等动物中也有所发现，但这些动物不具有人类语言那样的特征，所以FOXP2的两次替换不能完全解释语言的产生（Zhang et al.2002）。因此，我们不能认为语言的进化发展仅仅依赖于FOXP2基因在历史上的突变。人们还会发现更多与语言遗传依据相关的认知和运动技能的基因，以及许多复杂的解剖学意义上的变化。人们猜测，在人类的进化过程中大脑渐渐地具备了语言的习得状态。更为可能的是，还有其他基因也涉及语言能力的获得。如有证据表明，FOXPl对人类的言语也非常重要（Vargha-Khadem et al.2005）。我们现在还不知道其他基因在语言发展中所起的作用，更不清楚基因之间的相互作用。
如上所述，虽然过去的二十年间人们在FOXP2基因与语言相关性方面的研究取得了许多进展，但仍有许多关键的未解之谜。为此，在今后的研究中需解决以下问题：1）FOXP2突变所引起的DVD的表型具体是什么？2）我们如何确切地区分语言的表型特征和其他认知特征？3）我们如何测定哪些涉及语言的基因是FOXP2的下游或上游基因？4）适合语言发展的大脑区域和神经回路到底是什么？（Di Sciullo 2010）对上述问题的解答将成为今后研究FOXP2及其语言相关性的主要趋势。
六、结语
FOXP2与语言具有相关性。基因表达、神经成像和动物模型的研究表明，该基因对中枢神经系统尤其重要，以至其失调会影响运动皮层、纹状体和小脑等功能，但其对语言发展的确切作用仍需进一步研究。我们相信，随着对FOXP2基因特性及其下游靶位研究的深入，人们定会揭开该基因在促进语言习得的神经回路中扮演重要角色的网络系统。
注释：
①本文中FOXP2基因及其蛋白质一律用正体大写。限于篇幅，呈现FOXP2研究文献时，本文只选取具代表性的相关研究。
②FOXP这个基因组包括四个成员，即FOXPl、FOXP2、FOXP3和FOXP4。
③而AKEFM的FOXP2突变发生在外显子14上。因此，FOXP2的突变具有两面性：它既促进了语言的进化，但又很容易导致语言障碍。
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