心力衰竭是指各种心脏结构或功能异常导致心室充盈和（或）射血能力受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和（或）体循环淤血，组织器官血液灌注不足为临床表现的一组综合征，主要表现为呼吸困难、活动耐力下降以及体液潴留[1]。心力衰竭为各种心脏疾病的终末阶段，其发病率高，病死率高。一项回顾性调查结果显示：各年龄段心力衰竭病死率均高于同期其他心血管疾病，其主要死亡原因依次为左心衰竭、心律失常和猝死[2]。近二十余年以来，心力衰竭的治疗不仅仅是缓解患者症状，更主要的是通过抑制交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的长期过度激活，防止和延缓心室重构的发生发展，降低心力衰竭死亡率和住院率[3]。其主要药物包括以RAAS抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂为主的“黄金三角”，奠定了心力衰竭治疗的基石[4]。
尽管目前对心力衰竭的诊断和治疗已取得了很大进步，但在全球范围内，心力衰竭的死亡率和住院率仍呈上升趋势。利钠肽是一组由心房、心室肌细胞分泌的重要的神经内分泌激素，具有利钠利尿、扩张血管等活性的多肽，在维持机体水钠平衡、血压稳定等方面具有重要作用，目前也推荐利钠肽用于心力衰竭治疗[5]。
2014年公布的PARADIGM-HF研究表明，与传统的ACEI类药物相比，新型药物血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)可以显著降低心力衰竭死亡率和再住院率达到20%。目前上市的ARNI制剂(商品名为诺欣妥)是由血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦和一种脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲按1:1摩尔比例组合而成，前者阻断RAAS，后者经代谢转化为LBQ657抑制脑啡肽酶，阻断利钠肽降解，两者协同发挥作用，在临床上取得了显著疗效[6]。
1.ARNI的作用机制
1.1抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统
RAAS系统的长期激活在心力衰竭发生发展的病理生理学机制中发挥着重要作用，可以导致炎症反应和氧化应激反应活性的增加，进而促进心肌肥厚、间质纤维化和细胞凋亡，最终导致心肌重构[7]。ARNI是将脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素II1型受体（AT1R）阻断剂进行联合，而不是与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂联合。经口服途径给药，ARNI中的ARB成分(缬沙坦)通过阻断血管紧张素II1型受体（AT1R）发挥抑制RAAS系统的作用，达到减弱血管收缩、减少水钠潴留、抑制心肌肥厚和心肌不良重构的目的[6]。相较于ACEI，ARB在阻断血管紧张素II1型受体（AT1）的同时，可以避免缓激肽蓄积带来的副作用，将咳嗽和血管神经性水肿的发生风险降到最低[8]。
1.2抑制脑啡肽酶
利钠肽是维持人体内水钠平衡的重要神经内分泌激素，同时具有心肾保护作用[9]。慢性心力衰竭时心脏充盈压以及室壁压力增大，促进B型利钠肽（BNP）释放，肾小球滤过率增加进而促进钠尿排泄，减轻心脏负荷[10]。
脑啡肽酶为锌依赖性的基质金属蛋白酶，其神经内分泌激活使利钠肽降解的作用是高血压和心力衰竭发生发展的主要机制[11]。脑啡肽酶抑制剂可以有效的阻断脑啡肽酶降解利钠肽而使利钠肽水平升高，进而达到保护心肾、促进钠尿排泄及延缓心室重构的作用。
1.3血管肽酶抑制剂
血管肽酶抑制剂是一种既阻滞脑啡肽又阻滞血管紧张素转换酶的药物，将血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和脑啡肽酶抑制剂联合，阻滞血管紧张素II收缩血管的作用，抑制脑啡肽酶从而能达到舒张血管、利尿、排钠等作用，最终达到降低血管张力和减轻心脏负荷的目的[12]。
第一代血管肽酶抑制剂的代表药物是奥马曲拉，动物实验证实奥马曲拉具有抑制血管紧张素I、促进利钠肽分泌的作用[13]。但后期的OVERTURE[14]及OCTAVE[15]研究发现并非如此。OVERTURE研究入选了5770位NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级的心力衰竭患者，结果发现奥马曲拉组虽然能够降低心力衰竭患者死亡及再住院治疗的风险，但与依那普利组相比，在降低原发性临床事件的风险方面并没有明显的优越性[14]。OCTAVE研究入选了25302位高血压患者，结果发现奥马曲拉组的降压效果确实优于依那普利组，但奥马曲拉组血管神经性水肿的发生率明显高于依那普利组[15]。同时奥马曲拉的口服生物利用度低[16]。最终迫使血管肽酶抑制剂的研究止步于此。
在血管肽酶抑制剂被否认以后，研究者分析血管神经性水肿与奥马曲拉之间的关系，从安全的角度考虑将ACEI换成ARB，因ARB没有抑制缓激肽降解的作用，因而将血管神经性水肿的发生率降到最低[17]。
2.双重抑制剂(ARNI)的诞生
首个被研究成功的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）诞生，主要作用于肾素-血管紧张素和利钠肽双重系统，不仅通过血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦来抑制有害的RAAS，还能通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶对肽类的降解以提高利钠肽水平，两者协同发挥舒张血管、促进尿钠排泄的作用，而不增加血管神经性水肿的风险。
PARADIGM-HF研究[18]是一项针对ARNI的多中心、随机、双盲的III期临床试验，旨在比较血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）与血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）在射血分数降低的心力衰竭治疗中效果的最大规模研究。该试验纳入了射血分数降低性心力衰竭患者8442例，入选标准[19]为：①慢性心力衰竭NYHAⅡ-Ⅳ级； ②LVEF≤40%；③BNP≥150 pg/mL (或 NT-proBNP ≥600 pg/mL)；既往 12个月内有因心力衰竭住院，BNP≥100 (或NT-proBNP ≥400 pg/mL) ④ACEI或ARB，β受体阻滞剂治疗≥4 周。随机接受ARNI及依那普利治疗，中位随访时间27个月，主要终点事件包括心血管死亡和因心力衰竭住院。ARNI组主要终点事件发生率为21.8％，显著低于依那普利组（26.5％）。同时，ARNI在降低射血分数降低性心力衰竭患者死亡率和因心力衰竭住院的风险方面优于依那普利组，与依那普利组相比，ARNI可进一步降低有症状的射血分数降低性心力衰竭患者的心血管死亡或心力衰竭再住院高达20％。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆ARNI组不良反应（低血压、肾功能不全、高钾血症、血管神经性水肿）的发生率低于依那普利组，而各种血管神经性水肿的发生率差异无统计学意义。在临床应用过程中，ARNI不能与ACEI合用，使用ARNI之前，需要停用ACEI至少36小时，以减少发生血管神经性水肿的风险。
3.总结与展望
ARNI作为首个研制成功的血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂，在设计上吸取了奥马曲拉失败的经验，降低了血管神经性水肿发生的风险。通过缬沙坦与LBQ657在作用机制上的互补，不仅降低了心力衰竭死亡和住院风险，还可以抑制心脏重构。PARADIGM-HF研究结果提示，ARNI的成功研制为今后心血管病药物的研究提供了新思路，是近二十年来慢性心力衰竭药物治疗领域中具有里程碑意义的一大进步。
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论文作者:戚冉冉 栗印军
论文发表刊物:《临床医学教育》2018年12期
论文发表时间:2018/12/17
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