(大庆油田总医院 黑龙江大庆 163000)
【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231(2016)02-0006-02
蛋白尿是很多肾脏疾病的早期表现,也是肾功能进行性恶化的原因之一。近年,人们陆续发现足细胞损伤,特别是足细胞所表达的相关蛋白分子nephrin、podocin、CD2AP等的改变与蛋白尿密切相关。本文对足细胞损伤与蛋白尿的相关研究作一综述。
1.足细胞的特性
足细胞,即肾小球脏层上皮细胞。它的足突呈指状交叉覆盖于基底膜(glomerular basement membrane,GBM)外侧,并通过粘附分子和蛋白多糖分子与GBM 相连。两相邻的足细胞之间的裂隙称为裂孔,其表面覆盖一层拉链状结构—裂孔膜(Slit diaphragm,SD),是血浆蛋白滤过的最后屏障。
2.足细胞损伤的病理因素
足细胞损伤的因素很多,简述如下:
2.1 基因突变
近年来,人们发现大多数导致肾小球疾病的致病基因多特异的表达于足细胞,并表现为足细胞结构和功能的特异性缺陷,出现蛋白尿。现分述如下:
2.1.1 Nephrin Nephrin是特异的表达于肾小球足细胞上的一种标志性蛋白分子[1],定位在足细胞的SD区域。Nephrin的编码基因为NPHS1,NPHS1突变可导致某些类型的肾脏病变,在糖尿病肾病中nephrin的表达也会减少[2]。
2.1.2 CD2 Associated protein (CD2AP) CD2AP是SD在细胞浆内的插入位点接合体蛋白。CD2AP基因敲除小鼠表现为先天性肾病综合征,足突消失,一般在生后几周内死亡。
2.1.3 Podocin Podocin分子为肾小球裂孔膜上继Nephrin后又一个被确定的蛋白分子,为NPHS2 的基因产物,定位在SD区,呈发卡样结构插入足突膜。NPHS2 基因突变可使实验动物的小鼠早期即出现严重蛋白尿。病理组织学上可见足细胞形态异常,足突融合,SD消失[3]。
2.2 细胞因子的作用
2.2.1转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGFβ1)TGFβ1作用于足细胞可使其分泌GBM成分增多,还可以促进足细胞分泌基质金属蛋白酶,导致肾小球GBM增厚和通透性改变[4]。
2.2.2血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)VEGF在肾脏主要定位于肾小球脏层上皮细胞。上皮细胞产生的VEGF可能经旁分泌形式作用于内皮细胞和系膜细胞,引起一系列病理生理改变。高糖环境下,足细胞VEGF表达增多,导致血管通透性增加,产生蛋白尿,损伤足细胞[5]。
此外,高血压、免疫因素、机械应力等[6]均可对足细胞造成损伤。
3.足细胞损伤病理改变与蛋白尿
3.1 足细胞损伤病理形态学改变
足细胞受损伤早期表现为细胞肥大、足突融合、SD消失。足细胞可从GBM脱落,导致数目减少或密度减低,大量的蛋白从滤过膜漏出形成蛋白尿[7-8],从而启动肾小球硬化过程。
3.2 足细胞损伤引起蛋白尿的机制
目前研究显示,各种因素引起足细胞损伤,导致足突的融合和蛋白尿的发生,可能主要有以下几方面机制:
3.2.1 SD蛋白复合体损伤与蛋白尿
3.2.1.1 Nephrin
在多种肾小球疾病的研究中发现,Nephrin表达缺失或下降与蛋白尿密切相关。
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3.2.1.2 CD2AP
CD2AP基因敲除模型小鼠可见足细胞损伤,足突融合消失,出现大量蛋白尿 。
3.2.1.3 Podocin
在儿童及成人散发性激素抵抗型肾病综合征患者中存在podocin 的表达降低 ,并出现大量蛋白尿。
3.2.2足细胞和GBM的相互作用损伤与蛋白尿
肾小球基底膜(GBM)是肾小球滤过屏障的重要组成部分,成分主要包括 Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白(FN)、层粘连蛋白(LN) 、唾液酸(SA)、蛋白多糖,而其中的成分IV型胶原和FN,主要由足细胞合成。当足细胞损伤时,可通过影响GBM合成,致GBM变薄﹑断裂﹑通透性增加,蛋白分子漏过而形成蛋白尿。
3.2.3细胞骨架相关蛋白损伤与蛋白尿
3.2.3.1肌动蛋白(actin) actin是构成足细胞骨架的主要蛋白,SD与actin的脱离,会导致滤过膜对蛋白选择通透性的丧失,蛋白尿发生。
3.2.3.2辅肌动蛋白(α-actinin-4) α-actinin-4在足细胞中大量表达,α-actinin-4缺失的小鼠可见足细胞足突融合,SD破坏。
3.2.4 顶膜区电荷屏障损伤与蛋白尿 足细胞顶区表面覆盖一层带负电荷的多糖蛋白质复合物,主要由Podocalyxin为主的唾液酸蛋白组成。Podocalyxin由肾小球内皮细胞和足细胞合成,Podocalyxin蛋白表达减少或消失可伴足突融合,滤过屏障破坏。
3.3 蛋白尿对足细胞的损伤
足细胞损伤可导致蛋白尿的形成,而蛋白尿的产生又可加重足细胞的损伤。
4.结语
综上所述 ,深入研究足细胞损伤与蛋白尿的相互关系,对于 临床上早期防治肾病以及延缓肾功能恶化具有重要的意义。因此,进一步研究足细胞损伤与蛋白尿形成的机制,必将为肾小球疾病的防治开辟广阔的前景。
【参考文献】
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论文作者:宋莉莉
论文发表刊物:《心理医生》2016年2期
论文发表时间:2016/7/27
标签:蛋白尿论文; 细胞论文; 损伤论文; 肾小球论文; 蛋白论文; 分子论文; 病理论文; 《心理医生》2016年2期论文;