李想[1]2002年在《中药成分与药理作用数据库系统的研究》文中研究指明本研究旨在能够为大家提供方便的手段，利用先进的计算机检索方法，收集常用的400多位中药，将其基本信息和有效成分及药理作用总结于该光盘中，有利于各医药研究机构及医药专家检索查询中药的有效成分及药理作用。 本研究采用Visual Basic数据库引擎ADO及Microsoft公司的Access数据库系统对常用中药进行了分类排序，并编制模糊查询系统，使查询时间缩短，在新药申报(中药材，及中药制剂)中需要的资料也被整理分类归纳与其中。 本研究提供了一种方法，可以对不同植物中含有的相同成分，及复方中多个成分进行比对，找到其药理作用的异同，另一方面，作为新药开发的先导化合物，从天然药物中提取的化合物的药理作用也得以揭示。
唐丹丹[2]2017年在《基于复杂网络模型的中药干预2型糖尿病的药理作用机制研究》文中研究说明糖尿病的发生与不良生活方式及遗传基因等内外因素的影响有关,调查显示,有95%的糖尿病患者为2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM),T2DM正在以指数增长的方式成为危害全球健康的严重问题。就我国目前的情况来看,不仅糖尿病患者的数量在不断增加,而且有相当一部分的糖耐量人群,为我国T2DM患者的增加了后备军。中医药以其独特的思维和治疗方式,发挥辨证论治和定量配伍的优势,在T2DM的治疗中起到了重要的作用。然而中药复方成分复杂,其在人体内发挥作用的具体机制尚不明确,且中药复方具有多成分、多靶点及系统调控的思想,基于复杂网络模型的构建为研究方式,从多靶点的研究策略出发,探索"中药—成分—靶点"网络通路,摸清药物在人体内多途径、多靶点及蛋白质相互作用的方式,在研究糖尿病的中医治疗上是行得通的。1研究目标本研究以T2DM中医药治疗过程中的药物、成分、靶点为研究对象,以复杂网络为基础,利用网络药理学探索药物-成分-靶点的关系,构建疾病治疗网络模型并分析结果,将中医验方与并将生物学通路分析运用到研究过程中,探索中药在治疗T2DM治疗中发挥作用的机理,为药物研究提供明确的参考靶标,从而拓宽药物研发新模式,缩短药物研发时间;紧跟现代药理学研究中多成分、多路径、多靶点的研究趋势,追踪药物作用的生物学通路信息,为追溯中药治疗2型糖尿病中起作用的基因、通路提供信息支持。2研究方法与内容2.1本研究以糖尿病为研究对象,检索CNKI、万方、维普数据库中有关中医治疗糖尿病的试验类文献,通过整合相关信息,建立基于文献的T2DM中医治疗方药数据集,利用描述性统计和关联规则确定数据集中,统计出临治疗中常用的中药。2.2将临床常用中药作为研究对象,通过数据检索drugbank数据库、KEGG数据库、中药化学成分数据库等获取成分、靶点数据,构建"中药-成分"、"成分-靶点"、"中药-成分-靶点"数据集;2.3以作用成分为连接的中间量,推测出药物组方与作用靶点之间的关系。对T2DM"中药-成分"、"成分-靶点"、"中药-成分-靶点"数据集进行可视化分析,分别构建叁个数据集的复杂网络模型,并对整体的网络进行描述和分析。2.4采用复杂网络方法对药物靶标相互网络进行了研究。计算分析了药物靶标相互作用网络的网络性质参数,对模型进行拓扑结构参数分析、聚类分析、紧密中心性分析及网络连接度分析等。2.5使用2型糖尿病治疗上常用的方剂对模型进行验证,探索常用复方在治疗疾病时的作用机制。以所选复方中所含的中药为目标节点,在构建的网络模型中选取这些点,将这些中药节点对应的子网络提取出来,分析子网络中出现的相对应的靶点信息对于干预2型糖尿病靶点的可行性。2.6结合验方结论,运用生物学通路信息分析中药在治疗2型糖尿病中作用的基因、位点,追溯中药治疗过程中更深层次的作用机理。3.研究结果本研究以研究2型糖尿病中药药理作用的动物实验作为文献来源,初步检索到文献12 318篇,按照严格的纳入排除标准对这些文献进行筛选,共获取符合纳排标准文献291篇,统计得知共有药物149味,当归、生地知母、甘草、麦冬等中药在方剂中较为常见;运用Apriori算法对数据集内的中药做关联分析,结果表明茯苓常与人参搭配使用,生地常与天花粉共同配伍,而甘草和人参、茯苓与麦冬、甘草与黄芪等,也是糖尿病遣方用药中常常同时使用,配伍出现的药对。本研究通过查询Drugbank、TCMSP、KEGG等数据库进行成分、靶点数据筛选,以中国药典作为数据筛选标准,最终构建了中药-成分、成分-靶点、中药-成分-靶点叁个数据集,以Cytoscpae软件作为建模和分析工具,对上述149味中药所构建的网络模型进行连接度分析、聚类分析、紧密中心性等分析,表明患者血糖、血脂、胰腺功能、炎性因子释放、脑中枢神经调节等一个或几个生理指标的改善,很可能与中药及其有效成分对某些相关靶点的作用有关。从分析结果看可知,本研究的网络模型构建是有效的。最后本研究以消渴方、玉女煎、六味地黄丸、七味白术散等临床上治疗2型糖尿病的常用方剂,做模型精确性检验,以期探索方药在临床治疗中的作用机制。方剂中的黄连、栀子、玄参、黄芪、茯苓、木香、藿香等药与模型中所纳入的中药、成分、靶点信息所契合,故其所构建的网络反应了此模型中的部分药物的靶点,一定程度上揭露了中药在治疗过程中的微观作用机理;将生物学通路分析引入成分、靶点作用机制的最终问题追溯上,根据已找到的生物通路可见,中药及其有效成分在直达基因位点、改善基因调控方面能够起到正向作用。
高越[3]2016年在《基于组学和网络药理学的养心氏片抗心衰作用机理研究》文中进行了进一步梳理中药复方制剂在临床中应用广泛,治疗效果显着,在防病治病方面发挥着重要作用。但是,大多数中药复方的作用机制与本质特征尚不明确,极大地阻碍着中药复方制剂在临床上的推广和应用。因此,只有明确中药复方的有效成分、作用靶点和相关机制,有针对性地建立合理的质量控制标准以保证临床用药的安全性和有效性,才能突破中药现代化发展所面临的瓶颈。养心氏片由人参、黄芪、丹参、党参、当归、山楂、延胡索、葛根、淫羊藿、地黄、灵芝、黄连和甘草13味药材组成,临床用于慢性心力衰竭、气虚血瘀型冠心病心绞痛、高血糖等病症,其临床疗效显着。但是,目前对养心氏片的研究仅仅停留在临床整体药效水平,其化学物质基础和保护心血管的作用机理尚不明确,其在体内“多成分-多靶点-多途径”的整体药理作用特征也没有得到深入的挖掘,极大地阻碍了在临床上的推广和应用。因此,本研究针对上述问题,运用化学物质组学、整体药效学、系统生物学和网络药理学的整体研究思路,从多层次、多角度入手,系统阐述养心氏片抗心衰的作用机理。首先,建立养心氏片化学成分库,利用UHPLC-Q-TOF/MS技术分析鉴别养心氏片化学成分以及入血成分。其次,通过构建慢性心力衰竭大鼠模型,在评价养心氏片抗心衰作用的基础上,采用代谢组学、蛋白质组学技术,对给与养心氏片后大鼠心脏组织中的内源性代谢物和蛋白进行鉴别分析,筛选相关的差异代谢标志物和差异蛋白,阐明养心氏片抗心衰作用的关键靶点和通路。最后,采用网络药理学技术构建养心氏片抗心衰作用的“成分-靶点”相互作用网络,初步阐明养心氏片抗心衰的分子机制。本文的研究内容可分为以下四个部分:一、养心氏片化学物质基础研究:首先,根据养心氏片处方中药材的有关化学成分的研究文献,采用Agilent的“formula-database-generator”工具,建立了养心氏片1500种化学成分的数据库。采用UHPLC-Q-TOF/MS技术对收集的34个标准品和养心氏片药材提取液中的化学成分进行分析鉴别,共鉴别到养心氏片中179个化学成分,主要包括皂苷类、酚酸类、生物碱类、黄酮类和萜类5类成分。进一步利用上述方法对给药血浆和空白血浆的养心氏片入血成分进行对比分析,在血浆样品中共检测得到73种原型化合物,鉴别出人参皂苷Rh1等5个化学成分的代谢物,并将成分的药材归属进行了分析,基本明确了养心氏片主要的吸收入血成分及代谢产物。二、养心氏片抗心衰药效学评价研究:本研究首先构建慢性缺血性心力衰竭大鼠模型。连续给药4周后,各组大鼠经超声心动图检测,模型组较假手术组射血分数下降69.60%,各给药组射血分数较模型组均有不同程度提高。病理切片观察大鼠心肌组织的病变程度,发现模型组大鼠心肌组织出现明显的坏死灶,高剂量养心氏片组和阳性药组大鼠的心肌坏死病变显着改善。通过检测大鼠血清中的血管紧张素转移酶活性(ACE)和醛固醇(ACD)的含量发现,模型组大鼠心肌组织中ACE活性显着增强,ACD的含量显着提高,养心氏片高剂量组的ACD浓度显着降低(p<0.01),ACE的活性降低(p<0.05),表明养心氏片能显着改善大鼠心衰症状。叁、基于组学技术的养心氏片抗心衰分子机制研究:采用色谱质谱联用技术的整体代谢组学和蛋白组学分析方法,通过UPLC-Q-TOF/MS结合主成分分析的方法发现慢性缺血性心力衰竭大鼠心脏组织中的25个差异代谢物,这些差异代谢物主要涉及叁羧酸循环,氨基酸代谢,脂肪酸代谢,能量代谢,炎症免疫等。数据分析结果显示,养心氏片在代谢层面主要通过调节能量代谢和炎症免疫反应保护心肌,从而起到抗心衰的作用。通过i TRAQ技术,分析大鼠慢性心衰模型中,养心氏片所诱导的心肌蛋白表达情况的变化。模型组与对照组鉴定得到80个差异蛋白,其中42个表达上调(p<0.05),38个表达下调(p<0.05);给药组与模型组鉴定得到67个差异蛋白,其中44个表达上调(p<0.05),23个表达下调(p<0.05)。相关靶标蛋白权重的分析结果提示,肌球蛋白轻链1、骨形态生成蛋白10、蛋白酪氨酸磷酸酶1、对氧磷酶1等蛋白可能是养心氏片治疗心衰的潜在靶点。这些蛋白标志物主要涉及能量代谢、离子交换、细胞生长和免疫调节等相关通路,与代谢组研究结果具有较强的相关性。四、基于网络药理学技术的养心氏片抗心衰“成分-靶标”相互作用网络研究:首先建立养心氏片的化合物数据库,包含明确鉴定的179个化学成分。根据养心氏片配伍理论和主要指标性成分的含量高低,从中筛选了24个成分作为代表性成分进行后续靶点对接研究。其次,结合文献报道和组学实验获得的心血管系统疾病相关蛋白靶点共1082个,构建抗心衰作用靶标数据库。然后采用Discovery Studio 3.0软件将筛选的24个养心氏片化学成分与蛋白靶标库进行对接。结果提示,养心氏片24个代表性化学成分主要作用于Toll样受体4、过氧化物酶体增生激活受体γ、血管紧张素转化酶、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶、β1肾上腺素受体等靶点。最后综合组学和网络药理学数据,采用可视化软件Cytoscape构建养心氏片抗心衰的“成分-靶标”相互作用网络,从分子水平揭示了养心氏片主要通过提供能量,增强免疫和调节心血管功能两个方面综合发挥抗心衰作用的科学内涵。综上所述,本研究在明确了养心氏片的化学物质与药效作用的基础上,针对慢性缺血性心力衰竭模型评价养心氏片的抗心衰作用,采用代谢组学和蛋白组学技术对养心氏片抗心衰作用机制进行了整体评价,并采用网络药理学技术,对养心氏片化合物库进行高通量虚拟对接,寻找抗心衰作用靶点,构建“成分-靶标”相互作用网络。结果表明,在鉴定得到的养心氏片179个化学成分中,发现73个入血成分和5个代谢产物。从心衰大鼠心脏组织中分别发现25个代谢标志物和67个蛋白标志物与养心氏片抗大鼠心衰作用相关,主要涉及能量代谢、免疫反应、离子交换和细胞生长发育等相关通路。网络药理学研究结果提示,养心氏片的主要靶标为Toll样受体4、过氧化物酶体增生激活受体γ、血管紧张素转移酶、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶、β1肾上腺素受体等,“成分-靶点”相互作用明确显示养心氏片主要通过促进心肌细胞活力,调节能量代谢和炎症反应发挥抗心衰的治疗作用。本研究在明确了养心氏片全方的化学物质和抗心衰药效的基础上,采用多组学和网络药理学技术联合的手段,评价了养心氏片对机体生物学网络的影响,并整体阐释了关键活性成分与蛋白靶标之间的相互作用关系。进一步通过构建“成分-靶点”相互作用网络,发现养心氏片通过影响能量代谢,调节炎症和心血管功能两条主要途径发挥治疗慢性心衰的作用。本研究为养心氏片的精确化质量控制、药效机制以及二次开发等深入研究奠定基础,同时也为中药复方的作用机制研究提供了新的研究思路和方法。
李瑞奇, 苗明叁[4]2012年在《药性温的现代研究及相互关系》文中研究说明目的:探讨药性温与功能、药理作用、中医主治、现代医学主治、药味、归经、化学成分之间的关系。方法:应用"中药功能-药理-临床数据库系统",查询"温"与功能、药理作用、中医主治、现代医学主治、药味、归经、化学成分之间的关联频次,依据频次的多少,取涵盖最高频次2/3的定为基本范畴,涵盖余下最高频次2/3的定为联合范畴,剩余的定为扩展范畴。结果:温性药的基本功能为止痛、活血、祛风、行气、补肾、散寒;温性药的基本药理作用为抗炎、抗菌、镇痛、影响心血管系统、抗肿瘤、镇静、祛痰、影响免疫功能、平喘;温性药的中医基本主治为风湿痹痛、呕吐、跌扑损伤、食少、痰多、遗尿、阳痿遗精、虫积腹痛、脘腹冷痛、痰饮、水肿、咳嗽、尿频、痛经;温性药的现代医学基本主治为冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性支气管炎、阳痿、跌打损伤、支气管哮喘、带状疱疹、牙痛、疟疾、胃溃疡、呕吐、胃痛、疥疮、咳嗽、心绞痛、疾痢、百日咳、肝炎;与温性药常联合的基本药味为辛、甘、苦;温性药的基本归经为肝、脾、肾、胃、肺;温性药所含的基本化学成分为挥发油、酯类、有机酸、糖类、无机物、生物碱、黄酮类、氨基酸、苷类、蛋白质。结论:确定药性温与功能、药理作用、中医主治、现代医学主治、药味、归经、化学成分之间的关系,并依据频次将温性药分为基本、联合、扩展范畴,为温性中药的现代研究提供了新思路。
顾浩[5]2014年在《基于生物网络的性味归经药性组合叁联密码子作用机理解析及应用》文中提出研究背景:药性是从阴阳五行、脏腑经络角度对药物临床功用及其作用机制的高度概括,是中医临床辨证遣药组方的主要依据。药性作用机理的研究,带动着中药学理论的发展,是中药新药研究回归中医特色的重要一环。近年来,在对单一药性大量研究和归纳的基础上,逐渐意识到药性与功效的关系不是一一对应的关系,而是药性不同要素作为一个整体与功效之间存在关联关系。针对单一药性的分别研究不能全面反映药性与药效关系问题,课题组前期提出了药性组合概念,指出性、味、归经叁联药性组合是中药体现功效的基本单元。药性组合模式是饮片、药对、方剂中反复出现的两个或两个以上药性组合的配伍,体现单味药、对味药和多味药层面的药性配伍规律。叁联药性组合从形式上类似于分子生物学中的叁碱基密码子,是组成单味药、药对、方剂药性信息的基本单元。从功能上,叁联药性组合能够体现特定功效,并且功效更聚焦,药性-效用的关联关系更明确,为药性理论应用搭建了桥梁;同时,由药性组合构成的药性组合模式能够体现药对、方剂的药性配伍规律,是组方配伍的核心,其功能犹如生物学中的基因型,决定了作为临床表现型的药对或方剂的本质特征和内在规律。因此,将叁联药性组合称为药性组合叁联密码子。研究目的:为了真正从分子水平,描绘药性组合的生物学轮廓,将现代生命科学研究成果融入中药药性作用机理解析的研究中,本论文提出通过建立生物网络模型阐释药性组合的作用机理和性效发生机制;并利用所构建的药性组合生物网络,辨识中药有效成分群,为药物组合研究提供理论依据。研究方法:中药药性的作用机理难以归结为作用于某一特异性靶点,而是多靶点、多环节整合调节作用的总结归纳,多成分、多靶点、多环节之间组成了密切联系、相互协同与制约的复杂网络。因此,本文提出“性味归经药性组合叁联密码子生物网络”这一构想:1)在丰富的中药药理作用实验数据的基础上,挖掘中药药性组合与药理作用的相关性。以药理作用为桥梁,药理作用相关靶点为纽带,明确药性组合相关靶点,从上到下实现从宏观药性到微观靶点的映射。2)利用实体语法系统建模工具,锚定药性组合相关靶点所在的生化反应,在一步连一步的生化反应所组成的细胞信号通路网络背景下,推导出药性组合影响的下游生物分子网络模型,最终形成基于关系的药性网络构建方法。药性组合叁联密码子生物网络是以数据融合为核心,将大量药理实验数据和生物化学反应实验数据有机串联起来,在系统整合已有知识的基础上,发现药性与生物系统的新联系。研究结果:1)性味归经药性组合叁联密码子生物网络模型的构建。利用数据挖掘中的关联规则方法,发现81个药性组合相关的多个药理作用。利用卡方检验方法,明确药性组合特异性相关的单个药理作用,得到25个药性组合特异性相关的多个药理作用。利用网络定性仿真方法,将药性-药理-靶点相关联,以蛋白质相互作用网络和细胞化学反应网络为背景,分别构建了药性组合生物网络。通过分析发现,以细胞化学反应网络为背景能够表达作用的方向性,更适合解析药性的作用机理。因此,以有向网络为背景构建了 25个药性组合的生物网络。2)性味归经药性组合生物网络模型用于中药有效成分群辨识研究。重点以寒苦肺药性组合生物网络为例,分析了寒苦归肺经中药治疗肺炎的作用机理。并基于网络传递,筛选了寒苦肺药性组合生物网络中对肺炎有影响的靶点为关键靶点,形成了面向疾病治疗的关键靶点辨识技术。以寒苦肺药性关键靶点为基础,以符合寒苦肺药性的中药黄芩和连翘为例,筛选出黄芩和连翘的有效成分群。以温辛肝药性组合抗肝癌的关键靶点,筛选出了红花有效成分群。3)基于药性组合生生网络的中药有效成分群进行了网络的验证。本文利用生物实验验证和文献佐证的方法,初步证明了药性组合网络的可靠性。以槲皮素和齐墩果酸为例,利用两例典型生物学实验,验证了网络预测结果的真实性。本文通过实验验证了槲皮素对脂肪细胞的分化和脂质形成的抑制作用,其IC50值为2.5 μmoL·L-1,具有潜在降脂活性,与网络推断结果一致。利用荧光定量PCR方法验证了齐墩果酸对肺炎靶细胞HUVEC中关键靶基因NOS3和AGT的mRNA表达的调节作用。其中,齐墩果酸诱导NOS3表达上调,而AGT表达下调,与网络推断结果一致。研究结论:本文为解决药性作用机理解析和应用的关键科学问题,利用基于关系的药性网络构建技术,构建了药性组合叁联密码子生物网络,系统阐释了药性的作用机理。另一方面,利用网络定性仿真方法,辨识药性组合网络中对疾病具有影响的靶点为疾病干预的关键靶点,在已知中药成分作用靶点基础上筛选中药的有效成分群,形成了药性网络的有效成分群辨识应用方向,在为疾病治疗和中药二次开发提供指导,为组分中药配伍设计提供理论依据。最终,本文利用生物实验验证和文献佐证的方法,验证了药性组合生物网络的可靠性。
于国华[6]2017年在《基于整合药理学策略的银黄清肺胶囊作用解析及研究》文中进行了进一步梳理目的:银黄清肺胶囊是一个含有14味中药的经典名方,其广泛运用于治疗慢性支气管炎并且含有大量的化学成分。然而,系统研究银黄清肺胶囊的化学成分是一个巨大的挑战,目前对该复方中含有的化学成分依然不够清晰。与此同时,虽然银黄清肺胶囊治疗慢性支气管炎在临床已取得了良好的效果,但是其药效基础和作用机理仍未明确。为了对银黄清肺胶囊所含复杂化学成分有一个清晰的认识,并探索银黄清肺胶囊治疗慢性支气管炎的作用机制,运用整合药理学策略对银黄清肺胶囊进行初步解析,为中药复方研究的模式提供新的思路。方法:基于超高效液相色谱串联线性离子阱轨道阱质谱技术建立灵敏、高效的分析方法鉴定银黄清肺胶囊中的化学成分;运用Medchem Studio对银黄清肺胶囊所含的成分的二维结构与Drugbank数据库中的药物进行靶标预测,并对不同单味药之间含有的共同靶标数进行计算;基于中医理论对各单味药所含靶标进行功能富集,构建"中药-功效-药理作用-通路"作用网络,探索中药传统功效与现代药理作用之间的关联;收集与慢性支气管炎相关的疾病靶标分子,构建银黄清肺胶囊成分靶标-疾病靶标相互作用网络,并根据"连接度"、"节点介数"、"紧密度'"、"核心度"四个拓扑结构特征值筛选关键节点,并对关键节点进行通路富集分析,构建"中药-靶标-通路"作用网络,找到银黄清肺胶囊发挥疗效可能参与的生物过程,并明确相应关键靶标对应的化合物。最后用分子对接的手段对分析结果模拟验证,通过考察小分子化合物与靶标蛋白的结合能力,间接验证网络药理学预测的可靠性。结果:1.根据多级质谱数据,色谱行为,标准品和以前的文献报道,一共在银黄清肺胶囊中鉴定了 204个成分,包括黄酮类化合物68个,生物碱类化合物25个,木脂素类化合物22个,有机酸及其酯类化合物22个,叁萜类化合物17个,甾体皂苷类化合物11个,香豆素类化合物11个,萜类化合物6个,柠檬苦素类化合物5个,其他化合物17个。这些化合物的药材来源也进行了分析。其中,37个成分来源于甘草,29个成分来源于银杏叶,27个成分来源于枳实,24个成分来源于五味子,15个成分来源于枇杷叶,14个成分来源于浙贝母,13个成分来源于新疆一枝蒿,12个成分来源于大青叶,12个成分来源于穿山龙,10个成分来源于蜜麻黄,10个成分来源于苦杏仁,8个成分来源于石菖蒲,6个成分来源于北葶苈子。2.银黄清肺胶囊成分靶标预测共得到26917个"成分-靶标"对,不同单味药之间含有不同数目的相同靶标,提示不同单味药之间可能具有协同或拮抗作用,而各单味中药与银杏叶之间的共同靶标数均大于其总靶标数的50%,在一定程度上说明银杏叶与其他各味中药之间的关联是比较紧密的。3.通过"中药-功效-药理作用-通路"相互作用网络构建,对单味药成分靶标聚集的通路分析,发现中药功效与现代药理活性密切相关。对银黄清肺胶囊成分靶标-疾病靶标相互作用网络分析,经筛选,共得到475个关键靶标。经通路富集分析,发现关键靶标显着富集在炎症-免疫、支气管平滑肌收缩和神经中枢等功能模块,而在相关通路中,多个病理过程均参与到Asthma通路,而聚集到Asthma通路上的IL-3,IL-4,IL-5,IL-10,IL-13,FCER1G,CCL11和EPX这8个分子与慢性支气管炎的发病过程密切相关,被认为是银黄清肺胶囊治疗慢性支气管炎过程中所调控的关键靶标分子。分子对接结果显示,有17对小分子化合物与靶标分子具有强结合能力。结论:运用液质联用技术共鉴别了 204个化合物,为银黄清肺胶囊进一步的质量控制研究,药理活性预测研究做良好的铺垫;运用网络药理学技术进行银黄清肺胶囊靶标预测和网络构建,在计算水平上阐释了银黄清肺胶囊作用于慢性支气管炎的分子机制。本文的研究特色及创新点:1.基于整合药理学策略运用超高效液相-高分辨质谱联用技术对中药大复方银黄清肺胶囊所含化学成分进行了全面解析,共鉴定了 204个化学成分;2.基于整合药理学策略运用网络药理学预测技术对中药大复方银黄清肺胶囊中的关键成分和靶标的相互作用关系进行网络构建,并对关键成分、靶标及通路进行筛选分析,阐释银黄清肺胶囊作用于慢性支气管炎的分子机制,并运用分子对接技术进行模拟验证。
张丰聪[7]2013年在《近代中药研究与理论嬗变》文中指出研究动机：近代以来的一百多年，在“西学”的影响下，中医药理论发生了重大变化，形成了对现代影响至深的“近代模式”。近代医药学期刊，以其动态性、真实性、时效性、交流性和广泛性等特点，保存了大量近代中医药的珍贵文献资料，特别是刊载了大量中药研究的论文，具有重要的文献价值。本研究希望通过对近代医药学期刊发表的中药文献的研究，总结近代中药研究成果，反思近代以来中药研究的利弊得失，探讨传统中药理论与现代科学研究结合的可能层次。研究目的：以近代医药学期刊文献为基础，研究近代中药理论的嬗变。由此出发，探讨近代中药理论产生变化的原因，分析对近现代中药理论的影响。研究方法：(1)文献学方法：以近代医药学期刊为研究对象，以“全国报刊索引”中的《晚清期刊全文数据库（1833-1911）》和《民国时期期刊全文数据库（1911-1949）》为主要检索资料来源，以《中药研究文献摘要（1820-1961）》和《中药研究与文献检索》为线索，对《中国近代中医药期刊汇编》进行过录，系统收集近代医药学期刊中的中药研究文献，建立近代医药学期刊中药文献数据库，对收集到的资料进行系统研究，分析近代中药理论进展，研究近代中药理论嬗变。(2)史学研究法：系统运用历史方法学中的归纳、比较、分析、考证等方法，分析古今中药理论之变迁，梳理当时之期刊参与者以及中药研究者对近代中药理论的作用和贡献，划分近代中药研究的叁个阶段。(3)社会学方法：采用间接研究的方法，通过分析近代医药学期刊等第二手资料，研究“西学东渐”背景下的近代自然科学和人文科学等对中药理论研究和体系构建的影响。(4)哲学方法：综合运用矛盾分析、现象分析、逻辑分析等方法，对中药理论嬗变进行系统分析和辩证综合，分析近代中药理论的形成模式，探讨近代科学思维对中药研究的影响。(5)思维科学方法：运用形象（直感）思维学方法，从经验思维和抽象思维角度出发，研究中药理论从经验或感觉上升为系统理论过程，探讨近代科学思维对近代中药研究的影响。研究内容：（1）对近代医药学期刊现状进行充分调研，分析不同期刊特点，对其内容进行深入研究；（2）对近代医药学期刊中涉及中药研究文献进行收集、整理，建立近代医药学期刊中药文献数据库，分析涉及中药理论和研究的文献，总结近代中药理论特点；（3）在深入了解近代中医理论嬗变基础上，对比古今中药理论，探析近代中药理论特点，分析“本草”到“中药”的嬗变过程，探讨近代中药理论嬗变对近现代中药研究影响；（4）分析古代本草学的继承性、创造性和局限性，结合中药传统药理与现代药理等的对比，讨论近代文化、社会等因素对中医药理论的影响。研究结论：1.近代医药学期刊是近代中药学研究成果发布的主要媒介，刊载了大量近代中药研究的内容，具有鲜明的时代特色和珍贵的文献价值；2.“西风东渐”对近代中药研究影响甚巨，文化、社会因素影响传统本草理论，近代科学技术的发展为中药科学化研究提供条件，传统本草研究的方向和内容逐步向现代中药研究模式转变，取得较多成果；3.近代中药的研究的内容以生药学、中药的化学研究和药理研究为主，中药药理的研究代表了近代中国药学的研究水平；4.中药“近代模式”对现代中药研究产生较大影响，现代中药研究基本上沿袭了近代中药研究模式，在此基础上进行了更加深入和细致的研究，但其研究结果能否回归传统中医药理论值的反思。
程江雪[8]2016年在《中药提取物组合物的专利信息分析及专利保护研究》文中进行了进一步梳理目的：通过对中药提取物组合物的专利文献信息进行挖掘和分析,探索此类专利的发展历史、重点防治的疾病领域和权利人分布,明确中药提取物组合物及其专利的内在特点,为促进我国中药提取物组合物的科研创新、推动中药提取物组合物的专利发展和保护提供思路与参考。方法：本研究以国家知识产权局专利数据库、中国专利信息中心、中国知识产权网以及相关知识产权机构作为数据信息来源,检索的时间范围为1995年1月1日至2014年12月31日期间申请的中药提取物组合物的相关发明专利为研究对象,运用Excel、Access、 SPSS等软件,通过简单和高阶统计相结合,理论与实例相结合的方法进行分析。具体如下：1.简单分析与聚类分析相结合,探索中药提取物组合物专利的发展进程、病系研发方向及权利人分布；2.运用频数分析、聚类分析和因子分析相结合的方法,探索重点防治病系的中药提取物组合物的药物及科类的组合规律；3.根据重点防治病系的药用植物科类的频数分析结果,以有效专利中所涉及的高频科类及其所含中药为研究对象,对其药理作用及活性成分进行对比,结合以药性为研究参数的模糊聚类分析结果,探索同科中药的相似性；4.根据权利人分布的研究结果,以高频权利人的中药提取物组合物有效专利为研究对象,对其有效专利的剂型、活性成分结构以及用途等进行简单统计,结合理论分析,为现代中药企业专利网的构建提供借鉴；5.基于对中药提取物组合物的组合规律和特点的分析结果,以理论联系案例的方法探讨此类发明的可专利性判断。结果：1.中药提取物组合物相关创新成果的专利保护发展于近二十年,发展速度于2004年开始具有明显提升；2015年以前国内中药提取物组合物有效发明专利中,职务发明占78.11%；高频专利权人主要包括现代中药企业、高校以及以技术开发、技术转让等为核心经营范围的技术企业；防治内科疾病中的心系病与肝系病的中药提取物组合物有效专利所占比例较大。2.防治心系病的中药提取物组合物涉及高频中药为丹参、人参和叁七等,高频科为五加科、豆科、唇形科以及伞形科；常用中药组合单元为人参+麦冬,丹参+降香,人参+五味子等；常用科类组合单元为五加科+百合科,唇形科+豆科,五加科+五味子科等。3.防治肝系病的中药提取物组合物涉及高频中药为丹参、黄芪、川芎等,高频科类为伞形科、唇形科、菊科等；常用中药组合单元为栀子+黄芩、柴胡+甘草、白芍+当归；常用科类组合单元为茜草科+唇形科、伞形科+豆科、毛茛科+伞形科。4.各科均有一些在有效成分及药理作用方面具有相似性的中药,依据模糊聚类分析结果,对各类中药进行对比发现,各科属于同类的中药在药理作用和活性成分上更为接近。5.天士力制药集团股份有限公司含有丹参的中药提取物组合物的专利网基本构建完全,该专利网主要围绕丹参提取物十叁七提取物十冰片这一组合物展开,在核心权利获得保护的基础上,通过对组合物单元进行替换、细化组合物配比范围等核心技术的延伸,形成具有更大保护力度和更加稳固的防御体系。结论：1.中药提取物组合物发明专利在近二十年中历经四个增长阶段,整体处于上升趋势,其增长与国家法律法规及重大战略的推动、中药提取物的产业化趋势、近年来丰硕的中药提取物组合物的科研成果等因素密切相关；有效专利的职务发明比例在整个中药复方领域具有明显优势,高频权利人以现代中药企业居多；中药提取物组合物有效专利所述用途,以心系病与肝系病的防治居多。2.根据防治心系病和肝系病的中药提取物组合物的组合规律研究结果,高频中药大多属于高频科类,且常用的中药组合单元与常用科类组合单元基本一致；高频科类及常用科类组合单元对新的中药提取物组合物研发具有一定的提示作用；中药提取物组合物的组合规律研究,在激励自主研发,促进专利申请等方面具有一定应用价值。3.本研究中所涉及的同科中药,药性相似者在化学成分与药理作用方面具有更明显的共性；相关领域科研人员应辨证运用同科中药的相似性,适当绕开热点研发药物,对低频中药的化学成分及药理作用进行深入研究,进而展开新组合物的研究,为促进单位创新成果的产出,构建和完善专利网等方面提供可能。4.现代中药企业应以核心技术的专利权利获取为基础,围绕一类具有相似功效的产品,展开中药提取物组合物的外围研发与专利网构建,同时注重研发方向的多样化,根据不同技术路线有针对性的申请专利,以丰富专利网的构建路线,提高专利网的系统性,促进专利网的可持续发展；重视专利申报质量与申请时机,以提高专利网构建的成功率。5.对中药提取物组合物的可专利性判断应将专利法与中医药理论相结合,主动引用中药领域权威单位的实验室检定数据或专家的意见；我国专利审查标准中应尽快增设专门针对中药领域发明的章节。建议：1.政府层面：以完善适用于中药提取物组合物发明的专利保护政策为主要任务。在现行专利审查标准中,尽快增设专门针对中药领域发明的章节,提高可专利性判断的客观性与准确性；倡导多样化的知识产权激励政策,以促进创新成果的产出。2.企业层面：以完善中药提取物组合物专利战略为主要任务。重视专利研发战略,协助专利战略的制定；围绕核心专利展开自主创新,加强防御性专利战略构建；多样化研发方向,提高专利网的系统性和完整性。3.科研层面：以提高创新成果的可专利性及促进产品转化为主要任务。科研单位应合理利用专利文献信息,结合自身研发领域,加强基础研究,提高创新成果的可专利性；创办专门针对现代中药制剂研发的协同创新发展中心,加强校企合作,构建对现代中药的科学研究及专利申报的全程跟进制度,促进创新成果的产出并及时投入企业生产,实现创新成果快速转化。
罗志强[9]2017年在《基于药物代谢和网络药理学的中药密蒙花药效物质基础研究》文中进行了进一步梳理由于中药成分复杂多样,中药药效物质基础和作用机理研究已经成为一个巨大的挑战。众所周知,中药汤剂一般采用口服给药的方式。口服给药后,中药多成分一般要经历胃肠道屏障,才能进入血液循环系统。在一系列的过程中,并不是所有的中药成分均能够进入血液循环系统而产生药效。有些中药成分能够以原型的形式吸收入血,有些中药成分可能会被肠道或肝脏的酶代谢,从而产生新的代谢物。因此,最终进入到血液循环的成分是极其复杂的。近些年来,由于分析技术手段的发展,液质联用技术由于其快速、灵敏的特点,已经成为在复杂生物样本中分析中药多成分及其代谢物的重要技术手段。然而,光分析清楚入血成分是远远不够的,还需要构建成分与药效之间的联系。近些年来,随着生物信息学的发展,网络药理学已经成为研究中药作用机理的重要技术手段。因此,本文以密蒙花为研究载体,尝试用"化学成分-序贯代谢-网络靶标"的研究模式来阐明密蒙花治疗眼结膜炎的药效物质基础和作用机理。研究主要分为以下叁大部分,具体结果如下:1.利用UHPLC-LTQ-Orbitrap技术分析密蒙花提取物的化学成分研究结果表明,从密蒙花提取液中一共鉴定了 20个主要化学成分,包括11个苯乙醇苷类化合物和9个黄酮类化合物。2.密蒙花序贯代谢研究(1)苯乙醇苷类代谢行为规律研究我们选择密蒙花中两个代表性苯乙醇苷类单体红景天苷和异毛蕊花苷来阐明苯乙醇苷类成分的代谢行为规律。红景天苷序贯代谢研究结果:一共从红景天苷血液样本中检测和鉴定了四个代谢物,其主要代谢途径为水解,葡萄糖醛酸化和硫酸化。另外,红景天苷在消化液中比较稳定,其主要被肠道菌群和肝代谢,并且有一小部分被肠壁代谢。异毛蕊花苷体内代谢研究结果:一共从异毛蕊花苷尿液样本中检测到了 10个代谢产物,其主要代谢途径为水解,去羟基化,葡萄糖醛酸化,硫酸化,甲基化。总之,苯乙醇苷类的主要代谢途径为水解,去羟基化,葡萄糖醛酸化,硫酸化,甲基化等。该研究结果可以为密蒙花提取液中其他类似结构化合物代谢产物的推测提供参考。(2)黄酮类代谢行为规律研究我们选择密蒙花中两个代表性黄酮类单体蒙花苷和木犀草素来阐明黄酮类成分的代谢行为规律。蒙花苷体内代谢的研究结果:一共在尿液和粪便样品中鉴别了4个代谢物。蒙花苷的主要代谢途径为水解,葡萄糖醛酸化,去甲基化以及羟基化。木犀草素体内代谢的研究结果:一共在尿液和粪便样品中鉴别了6个代谢物。木犀草素主要代谢途径为甲基化和葡萄糖醛酸化。总之,黄酮类化合物的主要代谢途径为水解,葡萄糖醛酸化,去甲基化以及羟基化,甲基化等。该研究结果可以为密蒙花提取液中其他类似结构化合物代谢产物的推测提供参考。(3)密蒙花尿液代谢成分分析我们通过大鼠高剂量灌胃给药的方式,采集尿液样本分析,用来表征密蒙花经体内过程后可能存在的代谢物。研究结果:一共在尿液样本中检测到34个主要成分,包括5个原型成分和29个代谢产物。(4)密蒙花序贯代谢研究密蒙花序贯代谢研究主要分为以下几部分:Ⅰ.胃肠道稳定性研究;Ⅱ.肠道菌群代谢研究Ⅲ.肠壁代谢研究ⅣV.肝代谢研究研究结果表明:肠道菌群和肝脏是代谢密蒙花的主要的地方,肠壁酶会对其中一小部分成分代谢。通过序贯代谢实验,我们可以清晰的看到口服给药后,各成分在不同代谢位点的变化。3.密蒙花网络药理学研究运用Medchem Studio对密蒙花所含化学成分及体内代谢成分进行靶标预测,同时收集已知与结膜炎相关的疾病靶标数据,基于PPI蛋白相互作用数据库对密蒙花成分靶标与己知与疾病相关的靶标进行网络构建,根据节点的拓扑结构特征值筛选关键靶标,并对其进行通路富集分析。研究结果表明咖啡酸的甲基化代谢物有可能是治疗眼结膜炎的关键药效物质基础;密蒙花主要通过炎症-免疫抑制功能模块达到抗炎的效果,调控炎症-免疫通路上的相关炎症因子抑制炎症反应,从而对眼结膜炎及充血等症状起到治疗作用。该部分研究结果仍需要进一步的动物实验更加全面地验证和阐释密蒙花治疗结膜炎的分子机制。结论:本文研究结果很好的阐释了密蒙花的治疗眼结膜炎的药效物质基础和药理作用机制。同时本文的"化学成分-序贯代谢-网络靶标"的研究模式也可以为其他中药研究提供参考。
张静晓[10]2015年在《基于化学信息学方法的中药作用机理模拟研究》文中研究说明化学信息学的不断发展和完善,使其在化学工程、化学工艺、生物医学和药物设计等研究领域得到了广泛的应用,不仅如此,其在中药作用机理研究中的应用也越来越受到人们的关注。中药作为一类典型的多化学成分和多作用靶点的药物,在许多复杂性疾病的治疗上呈现出显着的疗效,但由于化学成分、作用靶点和生物学通路的多样性,导致大多数中药的作用机理至今仍不清楚。目前,尚无有效的实验方法整体解析中药的活性成分、作用靶点和作用机理。因此,利用化学信息学方法构建中药作用模拟体系进行中药作用机理方面的研究成为必然,也为实验研究中药作用机理提供理论指导。本论文利用化学信息学方法构建了一个优化的多尺度中药作用模拟体系,并由简单到复杂依次将该模拟体系应用于3种中药研究对象(单味中药、中药复方和治疗中风群药),探索中药作用机理研究中的几个难题：即,中药的有效成分及其作用靶点、成分-靶点的作用机制以及如何达到中药的整体疗效,最终达到探索中药作用机理的目的,在应用过程中进一步调整和完善该模拟体系。结论如下：(1)整合数据挖掘、Caco-2渗透性筛选等多种化学信息学方法,对中药作用模拟体系中的成分数据集构建、ADME筛选、靶点识别、网络构建与分析进行了优化,进而构建了一个较完善的多尺度中药作用模拟体系。利用该体系可从微观(分子、网络水平)到宏观(整体、器官水平)多个水平探索中药的作用机理。(2)模拟体系在探索单味中药——枇杷叶作用机理研究中的应用。利用所建的模拟体系,从389个枇杷叶的化学成分中筛选出11个具有良好ADME性质的抗炎化合物,利用靶点识别方法筛选到43个枇杷叶作用的靶点,主要包括COX2、ALOX5、PPARG、 TNF和RELA等,网络分析结果显示枇杷叶的活性成分可能是主要调节NF-kappa B和MAPK信号通路来实现其抗炎活性。(3)模拟体系在中药复方——大川芎方(由川芎和天麻组成)协同作用机制研究中的应用。从256个大川芎方成分中筛选出20个具有良好ADME性质的活性成分,通过靶点识别和网络分析推测,川芎作为君药,可能通过作用在PTGS2、NO2、ESR1 NOS3和HTR1B等靶点,来调节神经系统、血管系统、疼痛以及炎症相关的通路,进而达到治疗偏头痛的目的；天麻作为辅药,不仅能辅助君药调控上述的相关通路,还可能与ABAT、ALOX15、HTR1D和KCND3等靶点有相互作用,调节相关通路,进而缓解偏头痛的伴随症状如呕吐、眩晕和肠胃不适等。(4)模拟体系在探索治疗中风群药作用机理研究中的应用。共筛选得到10味与中风治疗显着性相关的中药如丹参、银杏叶等,从这些中药的1285个成分中,筛选出168个与中风治疗和预防相关的活性成分,靶点识别结果推测这些活性成分可能通过与94个相关靶点相互作用,进而产生多重治疗和预防中风的机制,主要包括抗脑缺血后炎症反应、清除自由基、抑制细胞凋亡、降血脂、降血压、抗血栓和抗血小板凝聚等。综上,本文构建一个优化的多尺度中药作用模拟体系,并将其依次应用于研究单味中药、中药复方和治疗复杂性疾病的群药的活性成分、作用靶点和通路,进而从多尺度探索中药的作用机理。
参考文献：
[1]. 中药成分与药理作用数据库系统的研究[D]. 李想. 吉林农业大学. 2002
[2]. 基于复杂网络模型的中药干预2型糖尿病的药理作用机制研究[D]. 唐丹丹. 北京中医药大学. 2017
[3]. 基于组学和网络药理学的养心氏片抗心衰作用机理研究[D]. 高越. 第二军医大学. 2016
[4]. 药性温的现代研究及相互关系[J]. 李瑞奇, 苗明叁. 中医学报. 2012
[5]. 基于生物网络的性味归经药性组合叁联密码子作用机理解析及应用[D]. 顾浩. 北京中医药大学. 2014
[6]. 基于整合药理学策略的银黄清肺胶囊作用解析及研究[D]. 于国华. 北京中医药大学. 2017
[7]. 近代中药研究与理论嬗变[D]. 张丰聪. 山东中医药大学. 2013
[8]. 中药提取物组合物的专利信息分析及专利保护研究[D]. 程江雪. 北京中医药大学. 2016
[9]. 基于药物代谢和网络药理学的中药密蒙花药效物质基础研究[D]. 罗志强. 北京中医药大学. 2017
[10]. 基于化学信息学方法的中药作用机理模拟研究[D]. 张静晓. 大连理工大学. 2015