【摘 要】随着现代科学技术的不断进步，人们对于药品无菌生产要求也在不断增加，本文对早期翻版冻干机存在的风险进行分析，可以发现无菌冻干原料药进出料存在的风险是最大的，对于出现这种风险的原因进行研究，希望可以找到能够有效控制这种风险的对策，来减少无菌冻干原料药在生产过程中的耗能，让药品的无菌生产质量得到保障，避免在生产过程中出现的风险。
【关键词】无菌冻干原料药；升降式翻转；进出料系统
现代药品生产逐渐向着多样化、无菌化发展，药品企业在生产过程中不断扩大自身的生产规模，让药品生产过程能够实现操作自动化，让药品生产过程中的耗能被降到最小。对无菌原料药冻干机也要不断地进行更新，让设备能够更好的为药品企业服务，让药品生产的效率变得更高，药品生产环节能够变得更加简单，减少药品生产过程中存在的风险。在进行药品生产的过程中要做到无菌生产，避免药品生产过程中出现交叉感染的现象，让药品的安全问题得到保证。
在进行无菌冻干原料药生产的过程中，从传统的人工进出盘框到现在的无菌化生产，成功的实现了减少人员对药品质量的影响，但是在进行生产的过程中，盘框载体仍旧存在着很多的问题，药物载体的运转系统，在药品生产的过程中起到的作用并不大，而翻板冻干机则很好的解决了这一问题，不仅避免了在盘框进出操作过程中的风险，还让药液得到更彻底的清洗，无人操作系统更是最大程度上实现了无菌化操作，但是随着现代社会的不断进步，早期的翻版冻干机已经不再适应社会发展的需求了，因此对翻版冻干机进行改进已经是不可避免的了，让药品生产的过程中节能性更高、清洁工作更好、无菌性得到更好地保证，让翻板冻干机的通用性能更显著。
本文将针对上述问题进行重点分析，从可升降式翻转板层、自动小门开启进出料通道、带层流伸缩式的硬管真空吸料等方面，提出更为先进的设计理念。
1进出料生产风险分析
早期的翻板冻干机，主要采用单油缸动力驱动+固定式多铰链原地翻转的运作方式，虽然解决了无盘问题，但由于采用固定式结构，势必会带来以下风险：
1.1进料风险分析
早期的翻板冻干机采用非升降式翻转结构，如图2所示，其存在以下风险：
（1）多注头伸入板层之间，无伸缩功能，导致残余药液在冻干期间对药品产生干扰；
（2）多注头会干扰真空出料装置的走位，导致错位高，板层间距过大；
（3）多组阀门的损坏会增加堵塞和泄漏几率，灭菌风险也相应增加。
1.2出料风险分析
非升降式翻板冻干机出料系统如图3所示，洁净间出料系统如图4所示。冻干原料药自动出料系统作为整个生产环节的关键点，其风险主要体现在：
（1）开启大门时，冻干机内部完全暴露在B+A环境下；
（2）在层流下移动的机器人小车对环境的影响直接反映到大门覆盖面积的区域大小，如何满足大范围动态A级环境的要求仍是大问题；
（3）大范围的层流保护势必带来长期能耗的巨大损失；
（4）高层层板若有意外情况需处理，但由于其位置原因无法进行操作；
（5）机器人小车真空吸料效果的优劣完全取决于破碎机构的好坏，如果没有破碎就会导致出料不彻底的现象。
固定式翻转板层方式不仅产生了以上问题，还直接影响设备的维修和维护、能耗的控制及产品无菌的保障，风险可控性大打折扣。
1.3清洗、灭菌风险分析
制药设备的洁净与无菌是一个永恒的话题，尤其对大型设备而言，如何保证结构易清洗、操作流程简单化、无菌化是亟需解决的问题。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆从早期的非升降式翻板冻干机的进出料系统，其主要问题体现在以下几点：
（1）如果高层层板需要定期清理，但是由于其位置原因导致无法进行操作；
（2）与药粉直接接触的吸枪硬管和吸枪软管采用离线灭菌方式，需配置专用转运设备，增加了劳动强度和能耗。
就上述问题来看，早期翻板冻干机的结构设计已无法满足降低劳动力强度、减轻清洗和无菌环节的操作复杂性等方面的要求。因此，如何实现CIP/SIP与手动操作的完美结合成为我们下面要讨论的关键话题。
2无菌冻干原料药的风险控制对策
2.1层板可升降/翻转方式的可行性
鉴于非升降式翻板冻干机存在的种种风险，通过增加其层板可升降功能，既能满足开小门出料需求，又能实现逐层加料的功能；翻转板层可实现箱体内部清洗水排干的功能。升降及翻转驱动力都由一套液压缸及液压系统完成，无需额外动力，通过升降导向轨道的引导，使其层板上升到合理位置改变方向，实现板层的整体翻转，既可升降，又可翻转，一举两得。
2.2逐层加料的可行性
通过板层的升降可实现逐层加料，沿用成熟的固定式进出料推杆技术，既可实现在线定量加注药液，又可实现加注头的伸缩，不影响板层的升降和对真空出料枪的运动干扰，并能够满足伸缩波纹管的完整性测试要求，规避泄漏的风险。
2.3小门局部层流出料＋破碎装置的可行性
众所周知，制剂冻干机在开大门上、下料时存在风险，因此，现在大多逐步改进为小门上、下料，并从开放式层流保护推广到RABS，再到Isolator。将此同理应用于原料药冻干机也可实现层流小车与小门的对接出料，可有效减小A级区域的面积，并实现同一进料高度的物料传递。
真空吸料的效果取决于破碎机构的好坏，根据不同物料性状选用适合的破碎辊棒，驱动形式采用成熟的固定进出料后推结构；破碎机构与真空吸料采用并行工作的方式，有效地减小了出料的工作周期，降低了药粉残留量过大、无法清洗彻底导致交叉污染的风险；独立的吸料金属管道置于洁净层流车内，有效地保证了进入冻干机部分的无菌要求，并为装置内软管部分的离线处理创造了对接环境。
2.4实现出料系统CIP/SIP的可行性
有无菌要求的设备的先进性往往体现于CIP/SIP，其可操作性及可验证性的实现至关重要，除了冻干机内部具有良好的CIP/SIP，其外部与物料直接接触的零部件能够CIP/SIP更为重要，为摆脱早期吸料装置繁琐的操作工艺，尽可能减小离线操作的风险，我们采用与层流式吸料车相匹配的CIP/SIP独立工作站，并采用双扉门结构，可完成洁净区与非洁净区的工作转换。金属软管部分采用的分段式结构，可实现在层流小车内组装连接，既操作便捷，可通过层流吸料车转移至CIP/SIP工作站，便于清洗、干燥，又可避免再设置转运装置，达到了一车多用的目的。
3结语
通过上述文章，我们可以发现升降式的无菌冻干机，不仅能够更好的满足药品生产的需求，还可以解决在药品生产过程中单管伸缩式加料的问题，让冻干粉饼逐层破碎加工质量得到更好的保证。同时还可以运用逐层出料的方式来减少产品生产的耗能，让升降式的无菌冻干机得到更广泛的应用，升降式的无菌冻干机经过改造之后还可以成为西林瓶冻干机，让升降式的无菌冻干机的使用效率得到最大化，生产产品的风险被降到最低。在产品生产的过程中自动化程度变得更高，能够更好的节约能源、实现无菌化。
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论文作者:姚振韬
论文发表刊物:《世界复合医学》2018年第06期
论文发表时间:2018/7/31
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