摘要：诺欣妥是沙库巴曲缬沙坦钠片的简称，其是由诺华公司开发的一种新型双效血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂，临床上主要用于心力衰竭和高血压的治疗。因为该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的缬沙坦构成，可以降低血压、有效改善心力衰竭症状，还可以积极改善肾功能，是目前治疗心力衰竭的一种新型理想治疗药物。本文主要描述诺欣妥的作用机制及临床研究。
关键词：诺欣妥；心力衰竭；高血压
心力衰竭（HF）是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血功能受损引起的一系列临床综合征[1]，导致在休息或运动期间出现心输出量减少或心室充盈压升高，其主要表现是呼吸困难、体力活动受限和体液潴留。它是严重危害健康的常见心血管疾病，在全球范围内的发病率、死亡率均呈升高趋势，而诺欣妥是治疗它的一种新型药物，故本文主要描述其作用机制及临床研究。
1.作用机制
诺欣妥作用于脑啡肽酶和肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，具有双重抑制作用，既可抑制脑啡肽酶[2]，以增加肽的水平，又可抑制RAAS系统，二者协调扩张血管，促进尿钠排泄。另外，最近有报道称[3]，诺欣妥通过缬沙坦调节心脏重塑，并限制心肌细胞死亡，有可能会降低HF患者高敏肌钙蛋白T水平。
脑啡肽酶（NEP）也称为膜金属内肽酶、中性内肽酶，是一种普遍存在的膜结合肽酶[4]，存在于多种组织中[5]，同时也是多种血管活性肽降解的主要酶，包括利钠肽、血管紧张素、内皮素-1、肾上腺髓质素等。通过抑制脑啡肽酶，防止这些活性肽的分解，从而使活性肽水平升高，尤其是利钠肽起主要作用，因为利钠肽是维持体内水钠平衡的一系列激素，同时也兼具神经系统和RAAS系统阻滞，具有心肾保护作用，[6]其被激活后可导致尿钠排泄、利尿、血管扩张，进而减轻心脏负荷。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活可导致血管收缩和钠水潴留，还可导致炎症反应和氧化应激反应活性增加，并对心脏组织具有促纤维化作用及促进内皮功能障碍，最终导致心室重构，因而RAAS系统抑制在心血管疾病治疗中成为重要靶点。而诺欣妥中的活性成分之一缬沙坦是一种血管紧张素受体阻滞剂，[6]可阻断血管紧张素II与其受体结合，抑制血管紧张素II依赖性醛固酮释放，因此减少血管收缩、水钠潴留和心肌肥大，可用于治疗高血压和心力衰竭。
2.临床研究
2.1心力衰竭
是[8]一种复杂的临床综合征，由于心脏不能有效的泵血，引起心脏功能障碍，导致循环功能不全。在一项HF患者（射血分数<30%）研究中，静脉注射Candoxatrilat（一种脑啡肽酶抑制剂），可增加利钠肽水平，从而通过其第二信使环鸟甘酸，促进尿钠排泄和利尿，心肌舒张和抗重塑，并降低肺毛细血管楔压和右心房压力，但不影响动脉血压。这表明诺欣妥可用于射血分数（EF）降低的心力衰竭患者的药物治疗。
在一项PARADIGM-HF试验的EF降低的心力衰竭患者中，通过诺欣妥与依那普利剂量的变化进行比较，结果显示，与依那普利相比，使用诺欣妥的患者降低了心血管死亡、心力衰竭住院治疗和全因死亡的风险，并显著改善心力衰竭患者的症状和生活质量。
2.2高血压
是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，是心脑血管疾病最重要的危险因素。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其中RAAS系统的激活及胰岛素抵抗是其发病机制，而诺欣妥可以阻断醛固酮的活性，进而抑制RAAS系统的作用，在维持机体血压稳定、水盐平衡中起重要作用；同时，还可以阻断血管紧张素II1型受体，并增加利钠肽水平，而利钠肽中的环鸟苷酸信号传导可以直接增加胰岛素分泌[4]及胰腺β细胞的质量，并且通过上调脂肪氧化，增加脂肪组织的脂联素和骨骼肌线粒体的生物合成来增强胰岛素敏感性，进而改善高血压患者的外周胰岛素敏感性。
2.3慢性肾病（CKD）
通过肾功能进行性和不可逆的丧失，[18]导致终末期肾病，是一种危及生命的疾病。其进行性恶化的病理过程是由炎症、氧化应激和肾纤维化等介导的，而利钠肽（特别是心房型ANP和脑型BNP）具有抗炎、抗氧化和抗纤维化的特性[5]，同时ANP对巨噬细胞、心肌细胞和内皮细胞中炎症介质的产生具有抑制作用，因此诺欣妥通过抑制NEP，可以增加利钠肽的水平，通过诱导传入小动脉血管扩张，增加肾小球滤过，可以减少钠和水的肾小管重吸收，还可以促进氧气输送，同时减少氧气消耗，进而促进对肾脏的保护作用；另外，通过阻断RAAS系统，引起抗高血压和血液动力学特性的作用，对减缓CKD的进展起到有益作用。在一项以鼠为动物模型的试验中，诺欣妥可以增加肾小球滤过率和抗纤维化作用，促进尿钠排泄而起到稳定肾功能的作用，结果表明，诺欣妥的肾脏保护作用大于缬沙坦，并对肾功能改善具有积极作用。
2.4神经系统
在人的大脑和眼睛中存在淀粉样蛋白β-肽，其过量累积和异常沉积，是阿尔茨海默病的病因，而NEP是一种重要的酶，在β-淀粉样肽的降解过程中发挥着重要作用，也就意味着[7]诺欣妥抑制NEP，可能导致大脑中淀粉样蛋白β-肽的异常积聚，因此诺欣妥与阿尔茨海默病的关系尚不明确。
3.总结
心力衰竭的早期诊断和治疗对于改善患者的生活质量和生命持续时间至关重要，而诺欣妥作为第一个NEP和RAAS双重阻断剂，有可能成为治疗心力衰竭重整框架的“突破性”药物；同时，也可有效降低心力衰竭患者的住院率和病死率，改善临床症状及提高生活质量。
参考文献
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[4]DE LA ESPRIELLA-JUAN R,SANCHIS J,BAYES-GENIS A,et al.Metabolic effects of sacubitril/valsartan:are they relevant in clinical practice? [J].Cardiovasc Diagn Ther,2018,8(4):549-551.
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（导师：巩贵宏 徐利萍）
论文作者:武海彦
论文发表刊物:《知识-力量》2019年10月41期
论文发表时间:2019/9/11
标签：心力衰竭论文; 肽酶论文; 作用论文; 血管论文; 抑制论文; 紧张论文; 患者论文; 《知识-力量》2019年10月41期论文;