广西医科大学第一附属医院 广西南宁 530021
前言
膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。是一种直接威胁患者生存的疾病。在西方其发病率次于前列腺癌、肺癌、直肠癌之后居第4位[1]。2009年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位，男性是女性的3～4倍，男性膀胱癌发病率位居全身恶性肿瘤的第7位，在女性恶性肿瘤则排在第10位以后[2-3]。在首次诊断的膀胱癌患者中，大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，约占75%-85%；其中约10％的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌。
手术及术后膀胱灌注化疗是目前非肌层浸润性膀胱癌治疗的主要手段，即使常规术后膀胱灌注化疗以降低复发率，复发率仍高达60%[4]。效果未令人满意，探索新的治疗方法来减少非肌层浸润性膀胱癌的复发和进展显得非常有必要和意义。
吡柔比星（THP）THP是1979年梅泽滨夫（Hamao Umezawa）等人发现的新型半合成葸环类抗肿瘤抗生素，其分子量为664．1D。THP的作用机制是在体内迅速透过癌细胞膜，抑制DNA聚合酶进而抑制DNA复制和转录，使癌细胞不能从G2期进入M期，从而导致肿瘤细胞死亡。用THP进行膀胱灌注时，可出现尿频、尿痛、血尿，甚至膀胱萎缩。但THP引起的心脏毒性、骨髓抑制作用较其他化疗药物低[5]，且其半衰期短，肿瘤细胞摄取迅速，能在细胞内保持较高浓度。许多研究表明，THP 在肿瘤组织内弥散速度快，抗癌效果好，可有效迅速杀伤肿瘤细胞，不良反应低，作为膀胱灌疗药物预防复发是理想的选择[6][7][8]。
吡柔比星作为非肌层浸润性膀胱癌术后膀胱灌注的选择是明确，得到普遍的认可和接受。但对于其具体的灌注时机、剂量、浓度和疗程仍然处于不断探讨和完善的阶段，本文就目前吡柔比星在非肌层浸润性膀胱癌膀胱内灌注时机做一综述。
术后膀胱灌注可以有效减少膀胱癌的复发率，但是即使行常规手术+术后常规规律的膀胱灌注治疗，其术后仍具有较高的复发。为了进一步降低膀胱肿瘤的复发率，目前仍在不断探讨其新的灌注时机，对于选择灌注的时机上，可以分为三大类：术前灌注、术后即刻灌注、术后常规灌注。
术前早期灌注，即在行手术行膀胱内灌注，术前灌注的理论依据主要为：1、膀胱肿瘤复发率高的重要原因之一为手术中和手术后膀胱肿瘤在膀胱粘膜上种植，而通过术前膀胱内灌注吡柔比星能有效减少肿瘤细胞脱落，在创面及膀胱黏膜种植。有基础的研究[9]表明对非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌进行吡柔比星膀胱内灌注后，吡柔比星可选择性地分布于膀胱癌组织，通过改变bcl-2和bax基因的表达，改变r bcl-2／bax值，从而诱导膀胱癌细胞的凋亡。因此有可能为通过术前灌注吡柔比星可以有效减少手术中肿瘤细胞在手术创面和手术的正常膀胱粘膜的种植和种植后的存活，从而降低膀胱肿瘤的复发率。2、吡柔比星可以有效发现潜在的肉眼未能发现的微小肿瘤或癌前病变。吡柔比星是一种新一代的葸环类抗肿瘤药物，蒽环类化疗药物均有来自糖成分的蒽环，葸环可以发出荧光。由于，吡柔比星为一种分子质量为664．1D的高分子化疗药物，正常膀胱黏膜不吸收，而在膀胱癌组织中，正常的黏膜结构被破坏，通透性发生了改变，导致吡柔比星易被膀胱癌组织吸收[10]从而变得容易辨别，这样可以发现一些常规手术未能发现微小病灶或癌前病变灶，提高了病灶的发现率，再通过手术及早地切除早期病变组织，有效地减少其复发和进展。刘克普等学者[11]在比较术前灌注和常规灌注时得出结论：术前1 h给予30 mg THP膀胱灌注联合术后常规灌注，虽与单纯术后常规灌注无显著性差异，但其1、2年复发率较单纯术后常规灌注分别降低了44%和35%。王彩军等学者[12]比较术前灌注和常规组时亦得出：术前1 h给予30 mg THP膀胱灌注联合术后常规灌注，虽与单纯术后常规灌注无显著性差异，但其1、2年复发率较单纯术后常规灌注分别降低了44%和35%。但由于这方面的研究数量不多，及纳入样本量有限，随访时间较短，其真实有效性及临床应用前景仍有待进一步验证和研究。
术后即刻膀胱灌注化疗，目前主要定义为术后24小时内的膀胱内灌注，其主要的理论依据为膀胱肿瘤的复发与肿瘤细胞的残余、脱落种植有密切关系，术后即刻膀胱内灌注高浓度化疗药物，可以有效的杀灭这些肿瘤细胞，降低和延缓肿瘤的复发[13][14]，术后即刻灌注+常规灌注是目前主流的灌注模式，在这方面有众多的研究，比如田溪泉等学者研究发现早期吡柔比星膀胱内灌注有效地降低膀胱癌术后复发率[15]。王家武等学者[16]在早期吡柔比星膀胱灌注与常规膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效及毒性比较的Meta分析得出结论：吡柔比星早期膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发的疗效明显优于常规灌注，毒性作用显著低于常规灌注组.。2014年我国泌尿外科指南推荐术后即刻化疗，能在手术室或麻醉复苏室进行效果最佳[17]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆仍需注意如果在TURBT术中膀胱穿孔或术后严重的血尿，不建议行术后常规术后即刻膀胱灌注化疗[18]。
术后常规灌注。包括术后早期和维持膀胱灌注化疗，目前一般认为术后1-2周行膀胱灌注治疗为常规灌注治疗。至于术后常规灌注的疗程上，一般推荐术后膀胱早期灌注4-8周，每周1次；之后改为维持膀胱灌注化疗：每月1次，维持6-12月，不推荐1年以上的膀胱灌注化疗。
综上所述，术后即刻开始膀吡柔比星（吡柔比星30mg+5%葡萄糖注射液40—50ml）膀胱灌注+常规灌注的临床研究最多，是目前主流和指南推荐的用法，疗程一般为术后4-8周，每周1次；之后改为维持膀胱灌注化疗：每月1次，维持6-12月。术前早期灌注的疗效值得进一步研究和探讨。
参考文献：
[1]那彦群 郭振华.实用泌尿外科学[M].北京：人民卫生出版社，2009.280-300.
[2]Lamm DL，van der Meijden AP，Asaka H，et al.Intravesical chemotherapy and immunotherapy：how do we assess their effectiveness and what their limitations and uses?[J].Int J Urol，1995，2（Suppl 2）：23-35.
[3]颜海标.黄伟华.膀胱癌灌注化疗临床疗效现状及进展[J].医学综述，2014，20（4）.638-640
[4]Jurincic CD，Engehnann U，GaschJ，eta1.Immunnotherapy in bladder cancer with keybolelimpet bemocyamia a randomized study[J].J Urol，1988，139（4）：723-726.）
[5]PatarcaR，Fletcher MA．Effectsof benzalkonium salts on eukaryotic and microbial G•-protein-•mediated processes andCfitRevOncx.1995，6（3-6）：327-356．
[6]凡杰，谢桐.前列腺增生症合并膀胱肿瘤：附31例报告[J].中华泌尿外科杂志，l994，15（5）：354-356.
[7]陈从波，王晓康，姚启盛，等.经尿道膀胱肿瘤电切术联合经尿道前列腺电汽化术治疗膀胱癌并前列腺增生症[J].中国内镜杂志，2005，11（1）：13-15.
[8]刘尚莹，蔡邦联，张泓.膀胱癌与良性前列腺增生同期经尿道电切 术：附16例报告[J].中华泌尿外科杂志，2000，21（1）：53.
[9]李清，徐涛，王晓峰.吡柔比星膀胱内灌注预防非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌复发的机制[J].中华肿瘤杂志，2009，31（12）.
[10]Kawamura S，Fujioka T，Kubo T，et al.A course of pirarubicin vesical irrigation at thirty mg effectively prevents post-TUR recurence of superficial bladder cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho，1996，23（4）：465-470.
[11]刘克普，薛庆.术前早期膀胱内灌注吡柔比星预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发疗效分析[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2010，02（6）375-378.
[12]王彩军，陆东权，张龙等.围手术期吡柔比星膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发的对照研究[J].临床和实验医学杂志，2014，13（16），1363-1366.
[13]Sylvester R J，Oosterlinck W，van der Meijden A P.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer：a meta-analysis of published results of randomized clinical trials[J].J Urol，2004，171：2186-2190.
[14]Mitsumori K，Tsuchiya N，Habuchi T，et al.Early and large-dose intravesical instillation of epirubicin to prevent superficial bladder carcinoma recurrence after transurethral resection[J].BJU International，2004，94：317-321.
[15][1]田溪泉，邢念增，王勇等.早期吡柔比星膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发[J].临床泌尿外科杂志，2006，21（1）：4-6.
[16]王家武，姜庆，樊晓栋等.早期吡柔比星膀胱灌注与常规膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效及毒性比较的Meta分析[J].现代泌尿外科杂志，2011，16（2）
[17]Hndricksen K，WW，ITJES WP，Idema JG，et al.Comparison of three schedules of intravesical epirubisin in patients in low risk Ta T1bladder cancer patients Is it always safe? Eur Urol 2008，53（5）：984-991.
[18]Xu K，Liu CX，zheng SB，et al.Orthotopic detaenial sigmoid neobladder after radical cystectomy.J Urol.2013 Mar 26doi10 1016/j.juro.2013.03.072）
基金项目：广西医疗卫生适宜技术研究和开发项目（S201302-02）。
论文作者:甘兆凯,颜海标
论文发表刊物:《健康世界》2015年2期
论文发表时间:2015/10/10
标签：膀胱论文; 术后论文; 膀胱癌论文; 肿瘤论文; 常规论文; 术前论文; 手术论文; 《健康世界》2015年2期论文;