1内蒙古医科大学 内蒙古自治区呼和浩特 010110；2包钢医院 内分泌科 内蒙古自治区包头 014010
【摘 要】糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD；diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最重要微管并发症之一，也是终末期肾病患者（end stage renal diaease，ESRD）发生死亡的最主要原因【1】。随着发病率逐年的增长，糖尿病肾病造成了越来越大的经济负担，及已经成为全球性的难题【2】。活性维生素D一直以来作为调节钙磷及骨代谢的平衡器，但最近的研究表明，具有激素活性的1，25-二羟维生素D3（1，25-dihydroxyvitaminD3，1，25（OH）2D3），发挥了对肾脏的保护作用【3】，这种保护作用超越了其调节矿物代谢的经典模式。本文就1，25（OH）2D3在DN中的肾脏保护作用的研究进展综述如下。
【关键词】1，25-二羟维生素D3；糖尿病；糖尿病肾病
【中图分类号】R781.6+4【文献标志码】A【文章编号】2096-0867（2016）-06-250-02
1、1，25（OH）2D3的概述
维生素D 在正常的人体内的来源有两个途径：一是来源于植物性食物D2（麦角骨化醇）和动物性食物的维生素D3（胆骨化醇），二是7-脱氢胆固醇被特定波长的紫外线（290-315mm）迅速转化成维生素D3，统称为维生素D。正常情况下，维生素D在体内的代谢有2个重要的羟化过程，每一步都增加了生物活性。维生素D首先在肝脏25-羟化酶的作用形成25（OH）2D3然后在肾脏通过1a－羟化酶的作用生成活性形式的1，25（OH）2D3，1，25（OH）2D3需通过细胞内特异性受体－维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）介导，发生特异性磷酸化，从而发挥生物学效应【4】。
2、1，25（OH）2D3与糖尿病
胰岛β细胞中存在1，25-二羟维生素D的受体，维生素D可通过调节胰岛β细胞内的维生素D受体和维生素D依赖性钙结合蛋白，从而促进胰岛β细胞合成与分泌胰岛素【5】，同时1，25（OH）2D3通过免疫调节、抑制胰岛β细胞凋亡、抗炎等方式而保护胰岛β细胞。体内外研究表明，维生素D是生理条件下葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及维持正常糖耐量的必需物质，维生素D缺乏会削弱糖负荷后引起的胰岛素释放【6】。2型糖尿病的发病过程除了与胰岛β细胞功能受损有关，还与胰岛素抵抗有关。目前国内外关于维生素D与胰岛素抵抗相关性的研究存在不同的结论【7-9】。
3、1，25（OH）2D3与DN
3.1抑制肾素、血管紧张素系统
在糖尿病早期，肾小球内即可出现以高血压、高灌注、高滤过为特征的血流动力学改变。高糖状态下血管紧张素原基因的表达增高，由于AngⅡ对肾小球入球动脉的收缩作用小于出球动脉，因此，可导致肾小球内高压、高滤过的发生，增加蛋白尿，是导致DN的关键因素。Li 等[10，11]研究发现DN时活性维生素D水平与血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ呈负相关。活性维生素D3可通过降低肾素基因启动子的活性，调节抑制肾素合成基因表达的环腺苷酸信号通路，来减少肾素的合成。
3.2保护足细胞
DN 早期的重要分子病理特征是肾小球足细胞损伤【12】，足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，足细胞损伤是蛋白尿形成及肾小球硬化的重要启动因素之一。TRPC6 是新近发现的与蛋白尿密切相关的足细胞裂孔隔膜蛋白之一，是足细胞裂孔隔膜的重要组成部分，在信号转导以及维护足细胞正常结构和功能等方面起重要作用。有研究【13】发现在 DM 大鼠肾脏中TRPC6表达显著增加，进而导致足细胞损伤，补充维生素D3后发现，肾脏病理损伤包括光镜下所见的肾小球肥大及系膜基质的增生和电镜下所见的肾小球基底膜厚度及足突融合程度较DN组明显减轻，而且尿蛋白量明显降低，证明维生素D通过抑制TRCP6达到了对肾脏足细胞的保化作用。
3.3抑制炎性因子、调节免疫反应
糖尿病肾病常见的病理特征是炎性细胞浸润，早期阶段多为单核细胞浸润在受损的肾脏组织中，随着疾病的发展，后期阶段多发展为肾小管间质纤维化，而巨噬细胞是促进炎性因子产生和肾小管间质纤维化的重要介质【14】。在炎症反应过程中，巨噬细胞在炎性因子等作用下分化成两种不同类型的表型，即M1和M2。M1型巨噬细胞诱导产生一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-12（IL-12）等炎性因子，进一步加重肾损伤。M2型巨噬细胞又分化为M2a，M2b，M2c三种不同的类型，具有抑制免疫应答、炎症反应，促进组织重塑的作用，最终促进肾脏功能的恢复【15】。在糖尿病肾病早期，维生素D抑制M1型巨噬细胞浸润，后期促进M2型巨噬细胞表达【15】，经过维生素D的治疗后，M1表型标志的炎性因子减少，M2表型的的因子增加，证明了维生素D具有在高血糖状态下诱导M1型巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞的作用，从而减缓糖尿病肾病的进展。
3.4抑制纤维化
糖尿病肾病的共同病理变化为细胞外基质（ECM）进行性积聚，TGF-β1细胞因子在此过程中起关键作用【16】。此外，TGF-β1也参与了肾小管、肾小球硬化和足细胞凋亡。有报道，TGF-β1在糖尿病肾病大鼠肾脏组织中表达均显著增高，且与肾脏损害的严重程度相关。CTGF 在维持细胞外基质的动态平衡中发挥重要作用。CTGF 表达受 TGF-β1调节，同时也可调节TGF-β1活性，同时CTEF作为TGF-β1的下游介质，与 TGF-β1共同参与肾脏损伤的多种病理过程。杨烨等【17】发现在糖尿病肾病大鼠中，TGF-β1表达水平越高，大鼠肾脏病理改变越严重，且活性维生素 D3可通过下调 TGF-β1表达而保护肾脏。CTEF 生物学效应较为单一，阻断CTEF表达或抑制其生物活性有望成为治疗肾脏纤维化的新手段。
4、1，25（OH）2D3在DN中应用
目前对于糖尿病肾病的治疗主要是应用ACEI或ARB抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（re-nin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活性。多年来活性维生素D及其类似物已广泛应用于慢性肾脏疾病的治疗中，它不仅可以降低多种生化指标参数，还可以减少蛋白尿，目前还未有任何明显的不良反应报道【18，19】。VITAL研究是第一个将活性维生素D用于DN患者的双盲对照研究，此研究提示帕立骨化醇不仅能降低蛋白尿，还能降低收缩压，这意味着帕立骨化醇比胆骨化醇能更有效地抑制肾素表达；其次，此研究中高剂量组（帕立骨化醇 2µg•d-1）能够显著减少eGFR.NHANESⅢ研究表明【20】对于维生素 D 充足的病人，25（OH）D，1，25（OH）2D3，UACR，尿 MCP-1 / 肌酐，没有显著变化。维生素D不足的 2 型糖尿病肾病患者在给予胆骨化醇和RAAS 抑制剂治疗后，25（OH）D 和1，25（OH）2D3的水平均有明显上升，同时伴有 UACR的下降，但eGFR没有显著变化。Huang Y【21，22】研究发现活性维生素D3可以降低尿白蛋白 / 肌酐（urinary albumin-to-creatinineratio，UACR），同时发现尿白蛋白 / 肌酐在予活性维生素D3治疗后的最初2个月下降最明显，治疗效果并未维持到4-6个月。DN逐渐进展至终末期肾病，从最初的饮食、降糖、减少尿蛋白等药物治疗至终末期替代治疗，1，25（OH）2D3在任一阶段均显示了其对肾脏的保护作用。
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5、结语
DN作为糖尿病的主要慢性并发症，病死率高，目前尚无有效地预防和干预手段，各项研究均致力于发现新的相关因素和找到新的延缓DN进展的方法。目前多种细胞及动物实验、临床研究表明活性维生素D3具有确切的肾脏保护作用。近年来一些活性维生素D类似物相继问世，如帕立骨化醇（paricalcitol）、度骨化醇（doxercalciferol）等。但大剂量的活性维生素D引起高钙高磷血症、软组织钙化一直是人们担心的问题。，所以在治疗上需检测血钙、血磷变化，限制了其在临床的应用范围。如何选择补充不同的维生素D，及维生素D联合RAAS抑制剂减少蛋白尿、保护肾功能尚需大型临床研究证实。
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论文作者:岳荣荣1,李子玲2
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第6期
论文发表时间:2016/6/20
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