（广东医科大学附属深圳南山医院肾内科 广东 深圳 518000）
【摘要】 肾小管间质纤维化是慢性肾脏病进展为终末期肾病的共同通路，临床上对终末期肾病只能靠透析或者肾移植来维持生命，因此了解肾间质纤维化病因及其发病机制对于延缓慢性肾脏病进展具有重要意义。
【关键词】慢性肾脏病；肾间质纤维化；研究进展
【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）09-0220-01
1.研究背景
肾间质纤维化是指在各种原发性及继发性致病因素下所导致细胞外基质（extracellular matrix ECM）异常增加，降解减少，沉聚于肾小球/肾间质内，引起肾脏组织形态学改变，导致肾单位丢失，肾小球硬化和肾间质纤维化。肾间质纤维化是各种不同病理类型肾病进展为终末期肾病的共有的病变过程。动物实验和临床实验都证明了肾间质损伤程度加剧慢性肾脏病的恶化[1]。进入终末期肾脏病之后，患者需要长期透析或肾移植来维持生命。
2.肾间质纤维化的致病因素
肾间质纤维化病因多种多样，临床上常见接触药物或毒物所致肾间质炎症，例如随着造影剂在临床上应用增加，造影剂所造成的肾间质纤维化，也常见于先天性遗传疾病，急性肾间质肾炎持续进展，尿路堵塞，感染，肿瘤，免疫性疾病和代谢性疾病等[2]。
3.肾间质纤维的发病机制
3.1 细胞因子、炎症细胞与肾间质纤维化
在慢性肾脏病发生发展过程中都存在各种各样的细胞因子参与，并相互作用。如涉及的核因子、肿瘤坏死因子（TNFa）、白细胞介素1（IL-1）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、TGFβ、结缔组织生长因子（CTGF）、单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1）、醛固酮等均参与了肾间质纤维化的进展[3-4]。
正常肾间质组织中有少量的巨噬细胞和T细胞浸润，它们可以起到清除感染物质并促进组织修复。而肾病患者肾间质的巨噬细胞数目明显增多，同时可以产生各种细胞因子，导致组织损伤和纤维化[5]。抑制肾组织中的巨噬细胞的表达及抑制巨噬细胞激活的细胞因子可以减轻肾间质纤维化[6]。最近的研究发现在肾脏组织和动物模型中有肥大细胞浸润，且浸润程度与肾间质炎症呈正相关。郑新民团队发现在肾病患者中肥大细胞高表达补体C3aR，而C3a可趋化多种白细胞增强炎症反应，促进肾纤维化[7-8]。
3.2 蛋白尿对肾小管间质的损伤
蛋白尿不仅可以反映肾小球的损伤，而且持续漏出的尿蛋白可以导致肾间质的损伤，是肾间质纤维化进展的独立因素[9]。肾小管重吸收过量的尿蛋白直接造成小管毒性，细胞溶酶体酶和补体释放。尿液补体成分增加可在肾小管原位形成C5b-9膜攻击复合物，C5b-9可上调肾小管IV型胶原和细胞热休克蛋白47基因（heat shock protein 47，HSP47）的转录和表达；C5b-9可通过激活B7-H1转录合成使肾小管Fas基因上调，后者在激活细胞内信号转导途径加速肾间质纤维化进程中起关键作用。同时尿蛋白通过激活细胞凋亡途径增加肾小管细胞的凋亡，促进肾间质纤维化。
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3.3 缺血缺氧对肾间质的损伤
肾组织血供非常丰富，且对缺血、缺氧非常敏感。缺血、缺氧使肾小管上皮细胞脱落，凋亡，促进肾小管上皮细胞，间质成纤维细胞及内皮细胞纤维化作用。残余的小管上皮细胞则发生代偿，肥大，功能上适应高代谢的需要而增加了氧耗，导致恶性循环，进一步加重肾间质缺血缺氧状态。Sun D等在马兜铃酸肾病模型中证实管周毛细血管丢失，缺氧加重是肾间质纤维化的重要原因。
3.4 肾小管上皮细胞转分化
研究发现肾小管上皮细胞转分化是肾间质纤维化的重要机制之一。转分化是指肾小管上皮细胞失去其上皮细胞的表型，获得间叶细胞生物学的过程。EMT主要包括4个主要的关键步骤；上皮细胞失去细胞间连接的特征，如失去细胞间的连接分子E-Cadherin；新合成并表达a-SMA；上皮细胞基底膜完整性破坏；细胞迁移和浸润能力增强。肾小管上皮细胞在损伤因素和微环境中发生改变的条件下，通过表型改变而发生转分化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，产生过量的细胞外基质沉积引起肾间质损伤，加速肾脏纤维化。
目前研究发现EMT过程中涉及多条信号通路和多种细胞因子参与，并公认TGFβ是启动和调节该过程的核心环节。TGFβ超家族包含近30个生长和分化因子，其中有TGFβs，活化素（activin）和骨形态发生蛋白（BMPs）。下游的跨膜TGFβ受体是多个Smad蛋白，这些蛋白是TGFβ超家族信号传递的重要调控分子，并在不同层面受多种多样的精确的调控。
TGF-β可以通过Smad依赖通路和非Smad依赖通路发挥作用。经典的TGF-β/Smad信号通路：TGF-β信号通过激活受体TGF-βR1和TGF-βRⅡ丝氨酸/苏氨酸激酶活性，使受体激活Smad(R-Smad)磷酸化，R-Smad与共同型Smad(Co-Smad)形成复合体，信号传递到细胞核内。细胞核内Smads寡聚体结合DNA 和相关的转录因子调控靶基因的表达。R-Smad和Co-Smad可以在胞浆和细胞核间穿梭。抑制型Smad(I-Smad)可阻断受体磷酸化R-Smad，启动泛素化作用，受体复合物降解，这样抑制了信号的传导。此外还有非Smad依赖通路，可以介导TGF-β激活P38MAPKA、Snail、Wnt/β-catenin、JAKA/STAT信号通路[10]。
4.结论
综上所述，肾小管间质纤维化是各种原因引起的 肾脏疾病进展至终末期肾病的共同途径，其病因复杂多样，涉及到细胞因子，炎症细胞，慢性缺血缺氧以及肾小管间质转分化等。了解肾间质纤维化的病因及发病机制对延缓肾脏纤维化有重要意义。
【参考文献】
[1]刘伏友.蛋白尿致肾小管间质纤维化的机制及防治[J].中华肾脏病杂志，2006，22(5):258-260.
[2]王伟铭.肾间质纤维化的机制研究进展[J].国际内科学杂志，2000(11):491-494.
[3] Isaka Y,Tsujie M,Ando Y,et al.Transforming growth factor-beta1 antisense oligodeoxynucleotides block interstitial fibrosis in unilateral ureteral obstruction[J].Kidney International,2000,58(5):1885-1892.
[4] Schwanstecher C,Neugebauer B,Schulz M,et al.The Common Single Nucleotide Polymorphism E23K in KIR6.2 Sensitizes Pancreatic β-Cell ATP-Sensitive Potassium Channels Toward Activation Through Nucleoside Diphosphates[J].Diabetes,2002,51 Suppl 3(90003):S363.
[5]马秋波，包宇实.慢性肾脏病肾间质纤维化免疫机制研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2018.
[6] Sean Eardley K,Cockwell P.Macrophages and progressive tubulointerstitial disease[J].Kidney International,2005,68(2):437-455.
[7] Veerappan A,Reid A C,O'Connor N,et al.Mast cells are required for the development of renal fibrosis in the rodent unilateral ureteral obstruction model[J].Ajp Renal Physiology,2012,302(1):F192-204.
[8]郑敬民，尹广，姚根宏，等.肾病患者肾组织补体活化与肥大细胞浸润的关系研究[J].医学研究生学报，2012，25(10):1040-1044.
[9]陈华，张建梅，刘景城.蛋白尿与肾脏慢性病变的研究进展[J].中华实用儿科临床杂志，2001，16(4):236-237.
[10]张娜，赵凌霞，郑国平，等.肾脏纤维化相关细胞因子和信号通路[J].中国药物与临床，2016，16(6):835-837.
论文作者:赖思奇
论文发表刊物:《医药前沿》2019年9期
论文发表时间:2019/5/28
标签：间质论文; 肾小管论文; 细胞论文; 肾病论文; 细胞因子论文; 肾脏论文; 损伤论文; 《医药前沿》2019年9期论文;