（广西河池市第一人民医院小儿外科；广西河池546300 ）
【摘要】 新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）为一种获得性疾病，由于多种原因引起的肠黏膜损害，使之缺血、缺氧，导致小肠、结肠发生弥漫性或局部坏死的一种疾病。主要在早产儿或患病的新生儿中发生，以腹胀，便血为主要症状，其特征为肠黏膜甚至肠深层的坏死，最常发生在回肠远端和结肠近端，小肠很少受累，腹部X线平片部分肠壁囊样积气为特点，本症是新生儿消化系统极为严重的疾病，致残率较高，是早产儿死亡的重要原因。
【关键词】 新生儿；坏死性小肠结肠炎；预防与治疗；研究进展
统计发现出生体重不足1.5kg的早产儿中NEC发生率达到7%～12%、死亡率达到30%[1]。近些年，虽然临床医学研究不断深入，但NEC死亡率并未得到控制，也仍未发现NEC有效治疗方案。目前的研究一致认为新生儿的喂养方式影响NEC的发生及预后[2]。本文就新生儿坏死性小肠结肠炎的临床预防及治疗的研究进展情况进行详细论述。
1.NEC发病机制研究
目前关于NEC发病机制尚不明确，认为是多因素相互作用引起肠道坏死。其主要发生机制在于：① 肠壁缺血缺氧、再灌注损伤，新生儿分娩时若存在缺血缺氧、酸中毒、低血压、休克等情况，会引起防御反射性血流分配，减少肠系膜血流量，特别是回肠末端及升结肠血流灌注量降低至正常值10%~30%，肠壁缺血严重、肠粘膜屏障损伤严重[3]。在治疗后，肠壁灌注改善，产生大量自由基又继发再灌注损伤，进而肠道屏障作用进一步降低。② 肠道感染，NEC发生的另一重要因素就是感染，虽然NEC患儿中多数可见克雷伯菌、大肠埃希菌、绿脓杆菌等，但目前仍未找到与NEC特异相关的致病菌。理论上认为任何病毒或细菌均可破坏肠道屏障而引起NEC[4]。肠道中主要为革兰阴性杆菌，细菌可产生内毒素脂多糖诱发肠道炎症反应，也可激活PAF、IL、EGF、TNF-α等多种细胞炎症因子，这些细胞因子引起级联反应继续损害肠壁。研究认为内毒素可提高RhoA活性，增加肠道细胞粘附性，抑制肠道上皮重建，修复损伤的上皮细胞[5]。
1.3 早产、低体重及喂养不当 早产儿、低体重儿胃肠发育欠成熟，胃肠液量分泌较少、胃肠蠕动较弱，胃肠道内细菌易繁殖。同时这类新生儿肠道菌群定植延迟、种类少，易出现肠道炎症，诱发NEC。喂养不当也会损伤肠粘膜，引起炎症性NEC。
2.NEC预防研究进展
2.1 防控NEC高危因素 早产、感染、喂养不当、缺氧等均为NEC发生高危因素。预防NEC首先要从控制高危因素入手。① 避免早产：胎龄越小的早产儿NEC发生率越高，孕妇妊娠期要严格执行孕前检查，规避早产的各种诱因。②合理喂养：研究表明牛奶会促进细菌粘附及肠道炎症，提高新生儿NEC发生率。纳入低体重早产儿作为研究对象，发现母乳与牛奶混合喂养的早产NEC发生率明显高于单纯母乳喂养的早产儿。分析认为母乳中含有的多种抗炎介质及生物活性物质能有效减少肠道菌群移位、刺激肠道黏膜成熟、提高宿主防御机制，从而具有抗炎、激活免疫系统的积极作用。另外，母乳喂养还有助于建立正常的肠道菌群，抑制革兰阴性菌生长繁殖，促进乳糖发酵产生乳酸，有益于新生儿肠道吸收。其次，早期微量喂养对预防NEC也非常重要。所谓微量喂养指的是通过早期小剂量喂养来减少长期进食引起的不良反应。研究表明对于出生7天以内的新生儿实施早期微量喂养可以促进早产儿肠道成熟、提高喂养耐受、降低患病率。研究发现标准喂养可降低早产儿NEC发生率[6]。③ 预防感染：研究发现NEC发生与细菌、微生物感染有关。治疗感染的相关抗生素可抑制肠道正常菌群引起肠道菌群失调，增加NEC发生率。因此，最新的研究认为预防NEC中预防感染也很关键[7]。同时在治疗中要关注动静脉置管，减少穿刺次数，早期发现感染征象并采取治疗措施，以降低NEC的发生率[8]。④ 避免缺氧：肠壁缺氧直接导致NEC。新生儿缺氧下潜水反射会引起体内血液重新分布，其胃肠道血供会因大脑、心脏等血供而发生下降，损伤肠壁，引发NEC。所以NEC预防措施中还包括预防缺氧，警惕新生儿窒息，避免在肠道缺氧期间喂养。
2.2 其他因素预防
2.2.1 益生菌 双歧杆菌及乳酸杆菌等益生菌主要存在于回肠，有助于维持肠道微生态平衡和正常菌群生长，促进肠粘膜分泌免疫球蛋白A，抑制肠道致病菌繁殖，提高肠道通透性及其免疫力，从而减少炎症反应，是宿主天生的防御机制。研究者对NEC新生儿肠道补充益生菌后发现病死率明显下降[9]。虽然益生菌有助于预防NEC发生，但其也存在一定致病性，目前不用于具有高危因素的极低体重新生儿，也因此临床尚未推广使用益生菌预防NEC。
2.2.2 EGF（表皮生长因子）及肝素结合EGF EGF及肝素结合EGF在羊水、唾液、胃肠道、乳汁中均有存在，通过结合EGF受体来表达其生物活性，能维持上皮完整，促进转运肠道营养物质及肠道双糖酶活性成熟，经降低IL-18、提高IL-10来减少肠道细胞凋亡，有助于胃肠道发育及修复。在机体病理状态下，EGF主要作用在于保护、修复损伤的上皮。在正常生理状态下EGF促进肠道上皮增殖、分化。研究者还发现肝素结合EGF及EGF均可减少NEC发生及减轻NEC病情[10]。研究表明肝素结合EGF通过维持肠粘膜完整、降低其通透性来发挥预防NEC作用[11]。还有研究报道妊娠初期EGF出现，随着妊娠期进展其含量不断增加，在妊娠晚期达到高峰[12]。新生儿本身胃肠道尚未发育成熟，其内源性EGF受体不足以修复胃肠道，因而补充外源性EGF有助于预防新生儿发生NEC。
2.2.3 免疫球蛋白G 理论上认为免疫球蛋白G可预防NEC发生，主要是因为免疫球蛋白G能阻止微生物入侵肠道、避免炎症反应、保护肠粘膜。也有研究者提出在配方奶粉中加入免疫球蛋白G可以起到预防NEC作用，但此结果并未在临床试验中得到证实[13]。
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2.2.4 精氨酸及谷氨酰胺 精氨酸参与NO合成，NO能调节黏膜血流、修复损伤。酶催化下，精氨酸可维持正常菌群比例，增加肠道黏膜厚度及小肠绒毛数，减少肠道细菌数量、抑制毒素移位。谷氨酰胺则是肠道黏膜细胞增殖所需的营养物质，有助于保持肠粘膜屏障完整性和肠上皮细胞成熟[14]。所以说，精氨酸及谷氨酰胺均具有维持肠道黏膜正常功能的作用。研究者发现新生儿应用精氨酸后NEC发生率明显下降[15]。
2.2.5 糖皮质激素 NEC发病的高危因素主要是早产，预防早产是预防NEC的关键措施。虽然糖皮质激素对早产儿NEC发生的影响尚不完全清楚，但糖皮质激素能促胎儿成熟，间接降低新生儿NEC发生率。也有人研究认为应用糖皮质激素可能引起高血压、肠穿孔、肠道出血、生长迟缓等并发症[16]。
3.NEC临床治疗研究进展
3.1 内科治疗 确诊为NEC的新生儿首先要禁食，实施胃肠减压，避免进一步肠道黏膜损伤。其次要选择革兰阴性杆菌敏感性抗生素联合甲硝唑治疗，必要时加用碳青霉烯类广谱抗生素。同时，积极稳定内环境，呼吸苦难的早产儿要及时机械通气、纠正凝血功能。要根据病情情况确定禁食时间，在早产儿腹胀及肠鸣音消失、大便隐血阴性后可开始喂养。近些年研究者还发现提早喂养并不会增加NEC并发症。早期喂养与常规喂养进行对比研究，发现早期喂养的新生儿达到完全肠道营养时间更短，且两组并发症情况并无显著差异。
3.2 外科治疗 外科治疗指征包括：肠穿孔、弥漫性腹膜炎；保守治疗肠梗阻无效；内科治疗24h无效且病情加重者。外科治疗主要有腹腔引流与剖腹手术治疗。若早产儿基础状况不佳而难以耐受手术，比如极低体重儿NEC合并肠穿孔可选择腹腔引流术。研究报道伴有腹膜炎、气腹的重症NEC新生儿经腹腔引流治疗的存活率可达82%[17]。也有统计表明剖腹手术治疗的NEC新生儿存活率明显高于腹腔引流手术治疗的患儿。观察剖腹手术与腹腔引流治疗的低体重新生儿18~22个月，发现腹腔引流应用率高，但预后差。外科手术治疗需根据个体病情差异而选择治疗方式。也有一些儿科专家在探讨NEC治疗中腹腔镜的应用前景，认为腹腔镜不仅有助于NEC疑似患儿的诊断，也能进一步明确手术指征，为进一步外科手术治疗提供参考意见，其应用前景可观[18]。近年随着对NEC发病机制理解的加深和内裤治疗不断进步，需外科治疗的NEC病例已显著减少[19]。
4.小结
NEC是新生儿死亡的重要诱因，以早产儿及极低体重新生儿为主，严重影响新生儿生存质量。其具体发病机制还不明确，临床也缺乏行之有效的治疗方法。目前，临床主要通过避免早产、避免感染、合理喂养、避免缺氧、应用益生菌、肝素结合EGF、EGF等措施来预防NEC，而关于其临床治疗则以内科治疗为主，以外科治疗为辅[20]。综上所述，NEC预防及治疗仍将是新生儿医学所面临的挑战，虽然围产医学在快速进步，但仍未根本性预防NEC发生。NEC发病机制探究仍将是其预防及治疗的着手点，更清楚认识NEC发病机制才能找到其有效防治措施，才能从根本上减少NEC发生。
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论文作者:陆承毅
论文发表刊物:《医师在线》2018年4月下第8期
论文发表时间:2018/7/8
标签：新生儿论文; 肠道论文; 小肠论文; 早产儿论文; 结肠炎论文; 发生论文; 黏膜论文; 《医师在线》2018年4月下第8期论文;