（内蒙古医科大学研究生学院/内蒙古医科大学附属医院儿科 内蒙古呼和浩特 010059）
【摘要】氧化应激在物理性因素、化学性因素、生物性因素等因素的作用下可引起细胞和组织的潜在损伤。在多种肾脏疾病中，氧化应激是其病理生理过程中关键环节，对疾病的发生发展有着重要的影响。本文对氧化应激的致病机制、与肾脏疾病的相关性做一综述，从而进一步探讨肾脏疾病的发病机制、疾病进展及预后。
【关键词】氧化应激；肾脏损伤；再灌注损伤
【中图分类号】R696 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）12-0010-03
The research progress of oxidative stress in kidney disease
Shi yuan,Gao jin.(The postgraduate academy of Inner Mongolia Medical University,Department of Pediatrics,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,hohhot 010059,China
【Abstract】Oxidative stress can cause that cells and tissues the potential damage under the effect of the physical factors, chemical factors and biological factors etc. Oxidative stress is the significant link in the process of pathological physiology in various kidney diseases, and has important influence on the occurrence of diseases development.This article is doing a review on the pathogenic mechanism of oxidative stress, and the correlation of kidney disease.In order to provide reference for further explore the pathogenesis of kidney disease, disease progression and prognosis.
【Key words】Oxidative stress;Kidney damage;Reperfusion injury
全身各个系统许多常见病，尤其是慢性和退行性疾病如动脉硬化、肺气肿、蚕豆病、肾移植排斥、糖尿病、老年痴呆症、白内障、烫/烧伤等及病理过程包括休克、缺血再灌注损伤、炎症、辐射性损伤、癌症、细胞凋亡、免疫损伤、衰老等都与氧化应激有关。近年来，关于氧化应激在肾脏疾病方面的研究逐渐成为热点，现综述如下。
1.氧化应激定义
氧化应激（oxidative stress，OS）是指机体活性氧（reactive oxygen species，ROS）亲电剂产生过多或/和机体抗氧化-清除能力下降，导致ROS在体内积累并引起细胞氧化损伤的病理过程。目前已知氧化应激反应涉及多种生物医学过程，如细胞增殖、分化和凋亡和疾病发生等过程中细胞信号转导和基因表达调控。近期研究表明，氧化应激在肾脏疾病患者的肾组织、血清和尿液中表达异常，因此研究氧化应激与肾脏疾病的关系可以窥探出肾脏疾病的发病机制、疾病进展及预后，为治疗肾脏疾病提供新的作用靶点。
2.氧化应激致病机制
氧化应激的致病机制较为复杂，氧化应激在物理性因素（电离辐射、高温等），化学性因素（药物、吸烟等），生物性因素（维生素缺乏、细菌及异物、免疫复合物和补体系统激活物等）的作用下，可能通过以下机制导致机体损伤：
2.1 通过脂质过氧化导致细胞膜损伤；
2.2 通过使酶活性降低，蛋白聚合变性或交联，肽链断裂水解，氨基酸残基氧化致蛋白质功能受损；
2.3 通过加合物的形成，链锻炼和交联，基因突变和染色体畸变等致核DNA受损。
3.氧化还原调控
3.1定义
细胞具有自身完整的调控体制，来调节内环境的氧化还原状态，以保持细胞免受氧化应激的刺激，保证细胞正常的生理功能，此过程称之为氧化还原调控。
3.2 调控机制
氧化还原调控参与多种生物医学过程，如细胞增殖、分化和凋亡和疾病发生等过程中细胞信号转导和基因表达调控。其中对氧化还原敏感并受细胞内氧化还原介质活性氧和活性氮调控的蛋白质包括：（1）转录因子（NFkB、AP-1、p53、HIF-1等）；（2）激酶（JNK/SAPK、MAPK/ERK1，P44、CDK等）；（3）磷酸酶（Tyr.Phos等）；（4）离子通道（L-钙通道、氯离子通道等）；（5）细胞因子（TNF、IL-1，6等）。ROS和RNS通过可逆性巯基/二硫键转换，包括GSH化和S-亚硝基化等，在不同氧化胁迫下对靶蛋白进行不同调节，构成氧化还原信号转导的主要分子机制。
4.氧化应激与IgA肾病
国内外研究表明氧化应激在IgA肾病进展中起了重要作用。IgA的异常糖基化是IgA肾病发病机制中重要环节，IgA肾病患者中氧化应激可以使其异常糖基化的IgA1的肾毒性作用增强，这些异常糖基化分子易于聚集成多聚体并沉积在系膜区，导致系膜细胞增殖活化，分泌炎症因子从而加重 IgA肾病的发展[1]。
4.1 血清硫氧还原蛋白与IgA肾病
Tsuyoshi Nosaki[2]等实验研究表明血清硫氧还蛋白与IgA肾病有关，而血清硫氧还蛋白水平被认为是氧化应激的指标，在IgA肾病患者中扁桃腺切除术可能减少氧化应激，临床症状得到明显改善，且在IgA肾病患者中血清硫氧还蛋白水平不仅高，而且与疾病严重程度相关。这也提示在IgA肾病中可能存在一个自由基生成失衡和抗氧化防御机制的激活的发病机制。
4.2 血管紧张素II和醛固酮与IgA肾病
Joseph CK Leung等[3]研究显示，由多聚免疫球蛋白A1激活，人肾小球系膜细胞释放的充当球管交联介质的血管紧张素II和醛固酮，通过依赖还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）产生ROS，从而诱导肾小管上皮细胞凋亡。大量研究表明氧化剂不单与肾小管间质的损伤有关，也和肾小球的初期损伤有关，还与疾病的进展有关[4]。
4.3 终末氧化蛋白质产物与IgA肾病
氧化物介导的交联形成和富含双酪氨酸的蛋白聚集导致不溶性产物形成，不能被蛋白水解酶分解，这种不溶性物质被命名为终末氧化蛋白质产物[5]。终末氧化蛋白质产物可能是通过核转移因子或核因子－κB，激活肾内的氧化还原反应，从而促进炎症反应及间质纤维化。在IgAN蛋白尿和肾小球硬化的进展中，终末氧化蛋白质产物介导的细胞凋亡起着关键作用，且与病情的进展有显著的相关性[6]。
5氧化应激与糖尿病肾病
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）归属于糖尿病微血管并发症，其具有复杂的发病机制，影响因素多种多样。大量的研究证实，氧化应激反应增强、活性氧类产生增多在糖尿病肾病的发生、发展中发挥了重要的作用[7]。
高血糖与糖尿病肾病
高血糖是糖尿病发生发展的主要决定因素，可以诱导肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞产生 ROS，因此，氧化应激水平的升高，可以加速糖尿病的进展至终末期肾脏疾病[8]。实验通过控制1型糖尿病大鼠血糖，可防止蛋白尿，肾脏肥大以及氧化应激的增加[9]。
近年来的研究显示NADPH氧化酶是ROS的一个重要来源，而其他可能来源还有山梨醇或多元醇途径、线粒体电子传递酶、黄嘌呤氧化酶及环氧合酶等[10]。已证实高血糖是引起氧化应激反应增强、活性氧产生增加的重要原因，ROS又通过损伤肾细胞、改变肾小球血流动力学、调节细胞外基质代谢参与了糖尿病肾病的发生、发展。
张洁等[12]研究显示，微量清蛋白尿组和大量清蛋白尿组患者的氧化应激水平均高于正常清蛋白尿组，且大量清蛋白尿组氧化应激水平较微量清蛋白尿组更高，即大量清蛋白尿患者的氧化应激水平最高。在微量和大量清蛋白尿组患者血糖、血压、血脂控制水平相同的情况下进行相关分析，结果显示日内平均血糖波动幅度、日间血糖平均绝对值与丙二醛（methane dicarboxylic aldehyde，MDA）均呈正相关，与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）均呈负相关，说明血糖波动通过氧化应激这一途径影响了糖尿病肾病的发生、发展。
6.氧化应激与紫癜性肾炎
近年来越来越多地的研究表明氧化应激在过敏性紫癜又称亨-舒综合征发病中起重要作用。
过氧化氢酶是一种抗氧化酶类，对氧磷酶是一种有效的抗氧化应激物，MDA是评价体内氧化应激水平的常用指标，这三者在临床中可以被检测到评价体内氧化应激水平。国内外研究发现[13]，伴有血尿或蛋白尿的过敏性紫癜患儿，相对于不伴有血尿或蛋白尿的过敏性紫癜患儿以及正常对照儿童而言，过氧化氢酶和对氧磷酶的浓度均显著降低，而MDA浓度升高。由于肾脏损伤常伴有肾脏毛细血管内皮损伤，激活氧自由基并在细胞膜中产生大量MDA；另一方面，氧自由基大量激活导致肾脏内抗氧化相关酶类能力不足，即出现过氧化氢酶、对氧磷酶水平降低的现象。这也充分表明过氧化氢酶、对氧磷酶、MDA与过敏性紫癜伴发的肾损伤密切相关。因此，上述结果证实HSP患儿氧化及抗氧化平衡的紊乱。
7.氧化应激与狼疮性肾炎
狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）是一种免疫复合物介导性肾炎，也是系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因之一。国内外研究发现氧化应激在LN的发生发展中起到重要作用。
国外Fujii J[14]等研究发现，线粒体电子传递链活动complexⅠ和淋巴细胞耗氧量在系统性红斑狼疮患者中是增加的[15]。氧化应激通过影响免疫系统，在自身抗体产生过程中是一个强有力的危险因素，因此其通过增加免疫复合物沉积来参与肾脏损害[16]。肾脏器官相当容易受到氧化损伤[17]，ROS升高可能直接影响肾功能，对系统性红斑狼疮狼疮肾炎可能是一个独立危险因素。
7.1 γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶与LN
在体内氧化应激反应中抗氧化防御系统内最主要成分是还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH），它可以直接“中和”ROS。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆维持细胞内GSH内环境稳态的主要决定因素是γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteine synthetase，γ-GCS），它是合成 GSH的限速酶。研究表明[18]，GSH浓度在MRL/lpr狼疮鼠肾脏中较正常对照组降低，MDA水平增高明显，提示了氧化-抗氧化体系的异常在LN中是存在的，并证实了γ-GCS和GSH参与了LN的氧化损害。通过分子方法诱导γ-GCS 转录激活而使细胞内GSH的水平增加，保护机体对抗氧化性损伤，对于LN的治疗将发挥重大作用。
7.2 γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶与LN
γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（Glutamate-cysteine ligase，GCL）是GSH从头合成过程第一步反应的催化酶，也是GSH从头合成的限速酶，国内原江水等[19]通过对系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者外周血淋巴细胞中GCL活性进行检测分析，结果发现与正常对照组相比较，SLE患者中GCL活性明显降低，另外，研究组还发现合并狼疮肾炎的SLE患者的GCL活性降低更为明显，说明氧化应激因素参与了SLE的发病过程，GCL的活性水平可能与疾病的严重程度存在一定的相关性[21]。超过一半的SLE病人发展为LN[20]，然而，缺乏LN可靠、特异的生物标志物，从而妨碍了LN患者的临床管理和新疗法的发展。
8.氧化应激与肾缺血再灌注损伤（ischemic reperfusion injury，IRI）
肾脏IRI可以发生在许多场景中，如手术，休克（低灌注），复苏（正常甚至高灌注）以及肾移植过程中[21]。肾IRI的病理生理机制非常复杂，大量研究证实，细胞凋亡的增加和自由基生成的增多是肾IRI的病理损伤的重要机制。肾缺血再灌注是是肾移植中影响移植肾早期功能恢复及长期存活的主要因素，也是缺血性急性肾功能衰竭的重要损伤环节。
在肾脏IRI过程中，在黄嘌呤氧化酶系统及中性粒细胞等的作用下，肾脏可产生大量的自由基，继而引起线粒体膜等生物膜严重的脂质过氧化及与细胞内大分子物质共价结合影响细胞的结构及功能[22]。国外研究显示抗氧化剂可以降低细胞和组织氧化应激损伤，减少细胞内ROS水平和抑制氧化应激[23]。国外Aksu U等[24]的动物实验研究发现鼠肾肾I/R组织中MDA水平显著增加和组织一氧化氮水平明显降低，在鼠肾I / R模型使用tempol，一个已知的过氧化物清除剂，通过清除ROS，结果不仅会降低肾脏氧化应激反应，也可以在短期内改善肾脏氧化作用和一氧化氮水平。肾缺血再灌注组织中一氧化氮的减少同时伴有肾血管阻力的增加以及最终肾血流量，肾氧输送肾微血管氧化的降低，这些因素干扰肾功能，使得钠重吸收和肌酐清除率降低。缺血前使用tempol，能防止过度氧化应激，从而保护肾组织一氧化氮水平和微血管氧化，使得I / R后保留肾脏功能。
9.小结
综上所述，氧化应激参与了多个肾脏疾病的发病机制，但目前相关肾脏疾病的发病机制并未被完全阐明，因此氧化应激在各个肾脏疾病发病机制中的作用仍需进一步的努力研究。目前关于氧化应激有一些限制，譬如在老鼠和在人类tempol的影响可能会有所不同；长时间缺血可能造成更严重的肾功能障碍，肾I / R的持续时间缺血90分钟的长期影响和tempol暂时还没有研究；此外，目前没办法直接测量ROS，而是通过测量MDA作为脂质过氧化作用的标志来衡量氧化应激反应水平。更深入的研究有望可以为肾脏疾病的诊断和治疗及预后方面开拓思路和空间。
【参考文献】
[1] Kiryluk K;Novak J. The genetics and immunobiology of IgA nephropathy[J].The Journal of clinical investigation, 2014 Jun;124(6):2325-32.
[2] Tsuyoshi Nosaki,Hirofumi Uto,et al.High Serum Thioredoxin Levels Are Reduced after Tonsillectomy in Patients with IgA Nephropathy.The Japanese Society of Internal Medicine, 2012,51: 559-565.
[3] Joseph CK Leung,Loretta YY Chan,Sydney CW Tang,et al.Oxidative damages in tubular epithelial cells in IgA nephropathy:role of crosstalk between angiotensin II and aldosterone.Journal of Translational Medicine 2011, 9:169.
[4]马宏.IgA肾病发病机制的研究进展.实用儿科临床杂志, 2012,(05):313-315.
[5]Coppo R，Camilla R，Amore A，et al．Oxidative stress in IgA nephropathy．Nephron Clin Pract，2010，116(3): c196-c198．
[6]Camilla R，Suzuki H，Dapra V．Oxidative stress and galactose－deficient IgA1 as markers of progression in IgA nephropathy．Clin J Am Soc Nephrol，2011，6( 8): 1903-1911．
[7]林海燕, 叶山东. 氧化应激与糖尿病肾病关系的研究进展. 医学综述, 2013,(21):3949-3952.
[8] Wu J，Mei C，Vlassara H，et al．Oxidative stress-induced JNK activation contributes to proinflammatory phenotype of aging diabetic me sangial cells[J]．Am J Physiol Renal Physiol，2009，297(6):F1622－F1631．
[9] Arden GB，Sivaprasad S．Hypoxia and oxidative stress in the causation of diabetic retinopathy[J]．Curr Diabetes Rev，2011，7(5): 291－304．
[10] Kashihara N，Haruna Y，Kondeti VK，et al．Oxidative stress in diabetic nephropathy[J]．Curr Med Chem，2010，17(34): 4256－4269．
[11] Brownlee M．The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism [J]．Diabetes，2005，54(6): 1615-1625．
[12]张洁,董闪闪,康岩,贾新菊,郭玉卿,周慧敏.2型糖尿病肾病患者血糖波动与氧化应激的相关性研究[J].中国全科医学,2013,35:3410-3413.
[13]吴丽娟,刘翠华,田明.过敏性紫癜患儿血清中过氧化氢酶、对氧磷酶、丙二醛水平及意义[J].临床儿科杂志,2014,01:4-7.
[14] Fujii J, Kurahashi T, Konno T, et al. Oxidative stress as a potential causal factor for autoimmune hemolytic anemia and systemic lupus erythematosus. World J Nephrol, 2015,4(2):213-22.
[15] Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, Shiels PG, Stenvinkel P. Chronic kidney disease and premature ageing. Nat Rev Nephrol 2014;10:732-742.
[16] Perl A. Oxidative stress in the pathology and treatment of systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. Nature Publishing Group; 2013 Oct 8;1-13.
[17] Doherty E, Oaks Z, Perl A. Increased mitochondrial electron transport chain activity at complex I is regulated by N-acetylcysteine in lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus.Antioxid Redox Signal 2014;21:56-65.
[18]陈瑞林,陶怡,张北平,等.MRL/lpr狼疮鼠肾组织中氧化状态及γ-GCS的表达.南方医科大学学报,2011,(01):138-140.
[19]原江水,张宗亮,宋卫青.谷氨酰半胱氨酸连接酶活性在系统性红斑狼疮中的变化及意义.中国实验诊断学,2014,(06):975-977.
[20] Bomback AS, Appel GB. Updates on the treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2010 Dec; 21(12):2028-35.
[21] Abu Jawdeh BG,Rabb H (2011) Delayed kidney allograft function-what does it tell us about acute kidney injury? Contrib Nephrol.2011,174:173-181.
[22]刘新艳，刘兴花，乔晞等．垂体中叶素对肾脏缺血再灌注大鼠肾小管上皮细胞凋亡的影响及其机制[J]．中华肾脏病杂志，2011，27(1): 29-33．
[23]. Riccioni G, D’Orazio N, Salvatore C, Franceschelli S, Pesce M, Speranza LCarotenoids and vitamins C and E in the prevention of cardiovascular disease. Int J Vitam Nutr Res.2012,82(1):15-26.
[24] Aksu U,Ergin B,Bezemer R,et al.Scavenging reactive oxygen species using tempol in the acute phase of renal ischemia/reperfusion and its effects on kidney oxygenation and nitric oxide levels.Intensive Care Med Exp,2015,3(1):57.
论文作者:石媛（综述）,高进（审校）
论文发表刊物:《心理医生》2015年12期供稿
论文发表时间:2016/4/28
标签：肾脏论文; 损伤论文; 蛋白尿论文; 疾病论文; 肾病论文; 细胞论文; 机制论文; 《心理医生》2015年12期供稿论文;