1南华大学附属邵阳医院 422000；2湖南省邵阳市中心医院肿瘤科 422000
摘要：白介素17（Interleukin-17，IL-17）作为一种重要的炎症因子，不仅与人体自身免疫性疾病、炎症反应有关，而且与肿瘤的发生、进展密切相关。但是其与肿瘤的之间的关系目前尚存争议。在不同的肿瘤中或者不同的免疫机制下，白介素17可能发挥双重调节作用。一方面，白介素17通过各种通路发挥促肿瘤作用；另一方面，IL-17可通过召集与肿瘤浸润性相关的各种免疫细胞，介导肿瘤的消退，发挥抑制肿瘤发生发展的作用。恶性胸腔积液是我国癌症晚期患者常见的并发症，恶性胸腔积液的形成与新生血管生成，血管通透性增高及局部炎症密切相关，而IL-17作为一个重要的炎症因子，可能参与了恶性胸腔积液的发生、进展，因此本文对目前的相关研究结果进行综述。
关键词：白介素17（IL-17）；恶性胸腔积液（MPE）；机制；炎症因子
The progress of interleukin 17 in malignant pleural effusion
Abstract：interleukin-17（IL-17）as an important inflammatory factor，it is not only involved in human autoimmune disease，inflammatory reaction，but also associated with tumor occurrence. Development is closely related，but its relationship with tumor is still controversial. In different tumors or different immune mechanisms，interleukin-17 may play a dual regulatory role.On the one hand，Interleukin-17（IL-17）plays a role in tumor promotion through various pathways. On the other hand，it can induce tumor regression by recruiting various immune cells and infiltrating tumor. Malignant pleural effusion is a common complication in advanced cancer patients in China. The formation of malignant pleural effusion is closely related to angiogenesis，increased vascular permeability and local inflammation. As an important inflammatory factor，IL-17 may be involved in the occurrence of malignant pleural effusion. In view of the fact that IL-17a is usually referred to as IL-17 in the literature，this article also adopts this customary name.
Key words：IL-17，Malignant pleural effusion，mechanism，inflammatory factorn
一、白介素（Interleukin，IL）-17概述
1、IL-17来源
IL-17家族，由一系列参与急慢性炎症的细胞因子组成[1]，白介素17最初由Rouvier等[2]从小鼠淋巴样细胞cDNA文库中筛选发现，最开始被命名为细胞毒性T淋巴细胞抗8（CTLA-8）。随后，Yao等[3-4]证实CTLA-8是来源于CD4+ T细胞的细胞因子，故最终将其命名为IL-17。在此之后，多种与IL-17具有同源性的细胞因子被陆续发现，为了加以区分，IL-17又称为IL-17A，IL-17家族其他成员包括IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（又称为IL-25）、IL-17F[5-9]。IL-17来源广泛，虽然Th17细胞被认为是IL-17的主要来源，但白介素17也可以由其他细胞产生，其中最为突出的便是先天性免疫细胞群[10]，包括CD8+T细胞、γδT细胞等多种免疫细胞[11-12]，甚至近几年来不受人们关注的B细胞[13]也可分泌IL -17。随着对白介素17来源的深入研究，我们发现，常见的自然杀伤细胞（NK细胞）以及少见的ILC3（先天淋巴细胞）可产生少量白介素17[14]。鉴于文献中通常将IL-17A简称为IL-17，本文亦沿用了这一习惯名称。
2.IL-17的调控
目前研究认为，IL-17 的分泌调控主要在特定炎性微环境中由炎性细胞、细胞因子及抗原共同完成。IL-17的调控是双相的。一方面IL-17可受正相调控，变现为IL-17主要通过诱导靶细胞表达多种炎症因子和趋化因子来发挥其促进炎症反应的功能[15]。IL-17与细胞表面受体 IL-17R 结合，招募IL-17RC 形成异源二聚体作为受体，介导下游信号通路[16]，通过激活 NF-κB、MAPKs、和 C/EBP 级联信号来上调一系列促炎症的趋化因子和炎症因子的表达。除此以外，IL-17还可以与TNF-α、IFN-γ、IL-22、lymphotoxin、IL-1β 和 LPS 等发生协同作用，这些信号通路直接协同合作大大地促进了IL-17所介导的多种炎症效应[17]。而另一方面，IL-17也受负相调控，为了维持机体免疫稳态，IL-17诱导的炎症反应会到严格的控制来防止持续炎症反应，如细胞中过度表达 TRAF3 可以抑制 IL-17 诱导的 NF-κB 和 MAPKs 信号的激活以及下游基因的表达，体内实验也证明，TRAF3 转基因可以有效抑制 IL-17A 诱导的炎症基因的表达从而控制小鼠 EAE 的发展[18]，其他如USP25，miR-23b，A20等可以抑制 IL-17A激活下游信而发挥抑制炎症的作用[19]。而目前关于IL-17的负相调控研究并不多见，其具体机制还需进一步实验研究。
3、IL-17与肿瘤
IL-17作为一种重要的炎症因子，不仅参与了人类自身免疫性疾病、炎症反应和病原体防御反应，还与肿瘤的发生及进展密切相关。但其与肿瘤的之间的关系目前尚存争议。IL-17在不同的肿瘤中，或者在不同的免疫机理作用下，可能发挥双向调节作用。一方面，IL-17可通过促进血管内皮生长因子，激活STAT3通路，及STAT3下游，即NF-κB通路促进炎症因子的表达等促进肿瘤的发生与增值[20]。有研究表明，乳腺癌患者的肿瘤组织中浸润的淋巴细胞可表达 IL-17并且通过激活癌细胞ERK1/2信号通路，促进肿瘤细胞的增殖[21]。如前所述，卵巢肿瘤组织中浸润的γδT 细胞也能产生 IL-17，IL-17通过招募非典型腹腔小巨噬细胞（small peritoneal macrophages，SPMs）促进肿瘤的生长和血管生成[22]。IL-17还在肠癌的发生、发展中发挥重要的作用。IL-17能够促进抑癌基因APC缺失突变的肠上皮细胞增殖，促进肠癌的发生[23]。随着研究的深入，我们还发现了IL-17还可通过激活Src/PI3K/Akt、MAPK、COX-2等多种通路，促进肿瘤的发生、新生血管的生成和肿瘤转移[24-25]。而另一方面，IL-17可通过招募与肿瘤浸润性相关的细胞因子或免疫细胞，例如：干扰素-γ、效应T细胞、CD8 T细以及自然杀死（NK）细胞等，同时减少Treg细胞的数量，介导肿瘤消退，从而发挥抗肿瘤作用[26]。目前仅少数临床研究证实了白介素17发挥抗肿瘤作用，Benchetrit研究发现，IL-17能通过促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）细胞的分化从而抑制肿瘤的生长[27]。白介素-17与肿瘤之间的关系有待进一步研究。
二、IL-17与恶性胸腔积液
1、IL-17抑制恶性胸腔积液形成
尽管恶性胸腔积液在临床中非常常见，但目前关于恶性胸腔积液（MPE）的形成机制仍然不清楚。近几年来，随着研究深入，对恶性胸水形成的生理病理过程也有了新的认识，除淋巴管堵塞作为最常见因素之外，肿瘤新生血管形成、血管通透性增高、胸腔局部炎症反应以及水通道蛋白等也参与了恶性胸水的形成。Lin等采用Lewis细胞建立小鼠恶性胸腔积液模型，发现敲除IL-17基因的想小鼠，恶性胸水进展的更快，而且小鼠的生存期也明显缩短，他们的研究表发现 IL-17的缺失不仅抑制了Stat1通路的激活并且促进了Th1细胞的活化[28]。Xu等人实验亦证明了此观点，他们敲除恶性胸腔积液小鼠模型的TLR4基因后，白介素17表达水平随之降低，并且小鼠的生存率也降低，而若向缺乏TLR4基因的小鼠中注射重组IL-17后，抑制了小鼠的恶性胸水形成，提高了小鼠的生存率，其机制可能是IL-17通过抑制STAT1通路从而Th1细胞增殖分化，从而影响恶性胸水的形成[29]。有证据表明，IL-17缺乏可促进胸膜肿瘤血管生成和增殖活性以及胸腔血管的通透性，从而促进MPE的形成[30]这间接证明了IL-17可抑制恶性胸水的形成。Lu等[31]人通过体外动物实验，证实了IL-17抑制恶性胸腔积液的形成和提高小鼠的生存率通过依赖IL-9机制，IL-9是通过激活STAT3和STAT5信号通路影响了Th17细胞和Treg细胞，而YANG等人[32]证实，Treg细胞与Th17细胞失平衡的参与恶性胸水的形成，在恶性胸水通过CCL17可募集Treg细胞，而YE[33]等人研究发现在恶性胸水中CCL20有利于Th17细胞招募，他们通过影响CCL17，CCL20机制从而影响Treg/Th17的比例，高比例Treg/Th17有利于恶性胸水的形成，并且证实预后越差[32]。同时他们向缺乏白介素17的小鼠体内注射RmlIL-17后，小鼠的恶性胸水明显减少，与Li C[30]等人实验结果相符，其机制也是通过减少肿瘤细胞增殖和血管生成抑制作用MPE的形成。
2、IL-17促进恶性胸腔积液
尽管上述研究支持IL-17抑制恶性胸水的发生及进展，目前依然有少量数据支持IL-17在某些情况下还可能促进肿瘤恶性胸水的进展。ChunHua Xu等人证实了在肺癌恶性胸水患者中，IL-17的表达水平越高其预期生存期越短，IL-17表达水平可作为肺癌恶性胸水患者的独立预后因素[34]。Klimatsidas M等人亦证实了在恶性胸水中IL-17高表达，并且提示了IL-17在恶性胸水中可能存在促进炎症反应[35]。Xu CH等人实验结果也证实了IL-17在恶性胸水中高表达，当IL-17上升至某个临界值时，其对恶性胸水诊断的特异性及敏感性均增高[36]这个结果与我们之前提到的chunhuaxu结果相似，提示IL-17可为早期恶性诊断提供一定的理论依据。虽然上述临床实验结果可能提示IL-17在恶性胸水中发挥促恶性胸水形成的作用，但是具体机制确不明确。仅shi L等人[37]通过体外动物实验证明IL-17通过激活STAT3信号通路促进A549细胞迁移，从而促进胸膜细胞的转移，从而促进恶性胸水的形成。具体的机制可能还需要进一步大量临床实验研究。
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三、总结与展望
IL-17在作为重要的炎症因子，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用，其多肿瘤具有双重调控作用，同样，临床证据表明IL-17在恶性胸腔积液中也可能发挥双向调节作用，大部分证据支持IL-17抑制恶性胸水形成，其具体的分子机制有多种，主要通过抑制STAT1通路或者激活STAT3通路影响Th1细胞，Tregs细胞及Th17细胞分化，从而抑制肿瘤细胞的增殖与分化及胸腔血管的通透性发挥抑制恶性胸水的形成。而IL-17在恶性胸水中发挥促进作用研究并不多见，具体机制尚不明，在未来的研究中或许可以通过扩大样本量来进行进一步研究。基于目前研究结果，通过尝试胸腔内注射IL-17治疗恶性胸水证据尚不充分。
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通讯作者：姓名：张辉 工作单位：湖南省邵阳市中心医院肿瘤科。
基金项目：湖南省卫生厅立项课题（B2017171） 邵阳市科学技术局立项课题（2016FJ21）
论文作者:胡娜1,张可尔1,张辉2,陈勇2
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第4期
论文发表时间:2018/4/23
标签：细胞论文; 肿瘤论文; 白介素论文; 炎症论文; 胸腔论文; 小鼠论文; 抑制论文; 《中国误诊学杂志》2018年第4期论文;