王远传 苟章洋 冯凌 罗仁国 张涛 彭华
[摘 要] 目的 探讨环丙孕酮对人脑膜瘤的治疗作用。方法 应用裸鼠肾包膜下法建立人脑膜瘤动物模型，应用环丙孕酮和米非司酮给予治疗，4周后对各组间肿瘤生长率作统计学分析。结果 环丙孕酮、米非司酮组与对照组之间有显著性差异（P＜0.05），环丙孕酮和米非司酮两组间无显著性差异（P＞0.05）。结论 环丙孕酮对人脑膜瘤有生长抑制作用。
[关键词]脑膜瘤 环丙孕酮 裸鼠 雄激素受体
DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.28.25
作者单位：637000，四川南充，川北医学院附属医院神经外科
支持项目：四川省卫生厅立项课题（项目编号：070300）。
Antitumor effects of cyproterone on human meningioma in vivo . WANG Yuan-chuan，GOU Zhang-yang，FENG Ling，et al. Department of Neurosurgery, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan 637000,China.
Wang Yuanchuan,Gou Zhangyang, Feng Ling, Luo Renguo, Zhang Tao, Peng Hua
Abstract： Objective To explore the treatment effect of cyproterone on human meningiomas. Methods In this study meningioma tissues from patients were implanted into the subrenal capsules of nude mice．Cyproterone and mifepristone were given to the experiment groups for 28 days.Then the statistical analysis about the growth rates of tumor was taken.
Results The treatment results was a marked reduction of the tumor weight in cyproterone group similarly mifepristone group compared with the control group. Conclusion This study suggests that cyproterone has an antitumor effect against meningioma cells in vivo.
Keywords： Meningioma; Cyproterone; Nude mouse; Androgen receptor
除手术以外的治疗脑膜瘤的方法还比较有限，十分值得研究。本实验应用人脑膜瘤裸鼠动物模型，观察雄激素受体拮抗剂环丙孕酮对脑膜瘤的治疗作用，并和孕激素受体拮抗剂米非司酮对脑膜瘤的治疗作用以及未治疗组做随机对照。报告如下：
1 材料与方法
1.1 实验动物及条件 BALB／C裸小鼠，鼠龄6一l0周，雌雄不拘，体重l8～22g，裸鼠室恒温(26±1℃)、恒湿(50％～65％)，定期消毒，饮水、饲料和笼具经高压灭菌。实验在层流柜内无菌操作；实验前紫外线灭菌30min。
1.2 动物模型的建立 随机取脑膜瘤手术标本7例。 每例取出后置于F10培养液中，2h内按肾包膜下移植法 建立人脑膜瘤动物模3只。在装有测微尺的 MT T活体显微镜下测肿瘤的长径和宽径，计算其体积(体积=长×宽×1／2 )，并标号。共建模型21只。遵循“双盲、对照、重复和随机化”的原则，将每例标本所建的3只模型随机分配到以下三组：(1)环丙孕酮组；(2)米非司酮组；(3)未治疗组。
1.3 用药及肿瘤测量 环丙孕酮每日0.1mg分两次混食物喂食，米非司酮0.6mg每日，一次混食物喂食，未治疗组正常喂养。28天后测量用药后肿瘤体积，计算出肿瘤生长率后进行统计学分析。
1.4 统计学分析 采用SAS6.12软件进行方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
环丙孕酮组的肿瘤平均生长率为0.61，米非司酮组的肿瘤平均生长率为0.56，未治疗组的肿瘤平均生长率为0.89。方差分析显示环丙孕酮组和未治疗组以及米非司酮组和未治疗组的差异有统计学意义（P<0.01），而环丙孕酮组和米非司酮组之间的差异无统计学意义（P>0.05）。（见表1）同时还发现：对不同病例环丙孕酮和米非司酮的疗效有一致性。（见图表1）
表1 用药前后移植肿瘤的体积及生长率
图表 1不同病例治疗后的肿瘤生长率比较
3 讨论
脑膜瘤占原发脑肿瘤的19.2％－30％，手术切除是治疗的常用手段。但由于生长位置、瘤体质地、大小及与周围重要结构的解剖关系等因素，约17－50％的脑膜瘤手术疗效不尽人意。进一步探寻脑膜瘤的治疗方法很有意义。
从大量临床资料来看，脑膜瘤是激素依赖型肿瘤[1,2]。性激素在脑膜瘤的发生和生长过程中发挥着重要作用，很多研究一致认为脑膜瘤中有专一性强和高亲和力的PR（孕激素受体），阳性率在52－89％之间，PR的表达与脑膜瘤的增殖有关[3,4]，于是抗孕激素治疗（以米非司酮为代表药物）成了选择。尽管本组实验显示在裸鼠体内米非司酮有疗效，但是根据Grunberg SM和Lanberts SM的小样本临床试验报告，其疗效并不理想[5,6]。在裸鼠移植的其他研究中亦发现：米非司酮的抗肿瘤作用，在PR阳性和PR阴性肿瘤之间并没有有意义的差异。更有作者认为，在体外，米非司酮抑制脑膜瘤的生长对PR缺乏者更有效。
AR（雄激素受体）在脑膜瘤中的表达阳性率在40－60％之间，有高亲和力，低容量的特点；主要定位于细胞核，少数细胞质中也有表达；不仅脑膜瘤肿瘤细胞中可见AR的表达，而且肿瘤毛细血管的增生内皮细胞和平滑肌细胞也可见AR的表达；双氢睾酮对培养脑膜瘤细胞的促进生长作用、体外实验表明雄激素拮抗剂可以抑制脑膜瘤的增殖活性等，说明AR参与了脑膜瘤的增生。而且它有和PR不同的特点（1）与乳腺癌不同，与PR呈正相结合关系的是AR而不是ER（雌激素受体），提示PR对脑膜瘤的增殖作用可能是通过AR起作用。（2）AR表达率和构成比均是女性高于男性，而男性的雄激素水平高反而降低AR的mRNA的表达，似乎可以解释脑膜瘤女性高发的现象[7]。（3）AR的表达和mdm2、bcl-2的表达无关。（4）AR在脑膜瘤中的表达的趋势是越是趋于恶性的肿瘤阳性率越高。所有这些现象表明AR参与脑膜瘤的发生发展。
在体内，这方面研究还未见报道。本组实验表明在裸鼠体内对抗雄激素治疗脑膜瘤疗效确切，至少再次证明AR参与了脑膜瘤的增殖。同时这种疗效和抗孕激素治疗有一致性，对抗雄激素治疗效果不好的病例，抗孕激素治疗效果同样不好。这说明AR和PR在脑膜瘤的增殖过程中有一定的相关性，Dora等人就认为调控PR促进脑膜瘤生长作用的可能是AR而不是ER（雌激素受体）。因为在脑膜瘤的研究中AR和PR相比较有更多的生物学特殊性，预期对抗雄激素治疗疗效应该优于对抗孕激素治疗，但是本实验表明两者的疗效并没有差异。这是否也部分说明在脑膜瘤的增殖中，AR和PR的作用是处在同一个链条上，只需要对抗其中一个就可以了呢？
总的来说，脑膜瘤的生物学特性非常复杂，除了关系到性激素受体及到他们的亚型外还涉及到凋亡等多方面。但是Heth, Tason等学者预言[8]：随着对脑膜瘤的生物和生理学的认识，脑膜瘤最终有可能成为内科治疗疾病。
参考文献：
[1]Staneczek W, Janisch W. Epidemiologic data on meningiomas in East Germany, 1961–1986: incidence, localization, age and sex distribution. Clin Neuropathol, 1992, 11:135–141.
[2]Schlehofer B, Blettner M, Wahrendorf J. Association between brain tumors and menopausal status. J Natl Cancer Inst,1992, 84:1346–1349.
[3]Fewings PE,Battersby RDE,and Timperley WR.long-term follow up of progesterone receptor status in benign meningiomas:a prognostic indictor of recurrence?J Neurosurg,2000,92(3):401-405.
[4]Verheijen FM,Donker GH,Viera CS,et al.Progesterone receptor,bcl-2 and bax expression in meningiomas.J Neurooncol,2002,56(1):35-41.
[5]Grunberg SM, Weiss MH, Spitz IM, et al. Treatment of unresectable meningiomas with the antiprogesterone agent mifepristone. J Neurosurg,1991,74:861-866
[6]Grunberg SM, Weiss M, Spitz I, et al. Long-term treatment with the oral antiprogestational agent mifepristone (RU486) (Meeting abstract). Tuscon, AZ: 7th International Conference on the Adjuvant Therapy of Cancer. March 10-13, 1993.
[7]Carroll RS,Zhang JP,Dashner K,et al.androgen receptor expression in meningiomas[J].J Neurosurg,1995,82:453.
[8]Heth, Tason MD. Overview of Meningioma Biology and Science[J]. Neurosurgery, 2003, 9(2): 56-63.
论文作者:王远传 苟章洋 冯凌 罗仁国,张涛,彭华
论文发表刊物:《中华医学杂志》2016年7月第28期
论文发表时间:2016/9/18
标签：脑膜瘤论文; 肿瘤论文; 受体论文; 孕酮论文; 疗效论文; 生长率论文; 生长论文; 《中华医学杂志》2016年7月第28期论文;