株洲市康复医院 药剂科 412005
摘要：目的：研究阿托伐他汀钙片的人体药物动力学相关性能指标。方法：选取14例健康受试者并分次服用1mg、2mg及4mg的阿托伐他汀钙片后，采用LC-MS/MS检测法测定阿托伐他汀钙血药浓度，并采用DAS2.0软件进行药物动力学参数计算。结果：服用1mg、2mg、4mg剂量后人体药物动力学主要参数t1/2β分别为（12.45±7.34）h、（10.87±7.11）h、（10.87±7.11）h，Cmax分别为（37.34±13.78）ng/mL、（68.57±25.67）ng/mL、（131.87±38.22）ng/mL，AUC0→t分别为（103.44±31.56）ng.h/mL、（198.38±56.87）ng.h/mL、（388.67±101.22）ng.h/mL，AUC0→∞分别为（101.69±30.33）ng.h/mL、（191.32±54.78）ng.h/mL、（397.68±87.47）ng.h/mL。结论：阿托伐他汀钙片在治疗高胆固醇、高血脂症具有较好的治疗选择性，药物进入人体后可迅速被吸收，当剂量较大时存在一定积累，但不影响服药的安全性。
关键词：阿托伐他汀；药物动力学；试验研究
HMG-CoA还原酶抑制剂可抑制人体内源性胆固醇的合成，从而降低总胆固醇的含量，因而多用于临床治疗高血脂症和高胆固醇症等[1-3]。作为第三代人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂药物，阿托伐他汀在降低低密度脂蛋白胆固醇含量，提升高密度脂蛋白胆固醇含量的效果明显优于其他药物[4]。本研究通过分析健康受试者服用阿托伐他汀药物后的血浆内药物浓度，以评估阿托伐他汀钙片的人体药物动力学特征，旨在为临床应用提供参考。
1 资料与方法
1 受试对象
选取14例健康受试者，其中男7例，女7例，平均年龄（26.8±3.1）岁，平均身高为（170.4±3.5）cm，平均体重（63.5±3.5）kg。所有受试者在进行试验前均进行既往病史问询，包括是否有精神病史、药物过敏史、药物依赖等，对符合要求的受试者进行常规体检，包括心电图、血常规、尿常规等检查。在受试期间所有受试者均禁吸烟、饮酒以及其他刺激性食物。
1.2 试验方法
所有受试者禁食12h后于试验当天空腹给予阿托伐他汀钙片（生产企业：Pfizer Ireland Pharmaceuticals 批号：J20120050）1mg，以温水送服，服药后2h内不再饮水，服药4h后可给予标准餐。受试者服药后均应减少剧烈运动，按规定饮食。服药前及服药后0.5h、1h、2h、4h、8h、16h、24h、48h、72h抽取受试者静脉血液进行离心处理并冷冻备用。7天清洗期后按照上述方法给予2mg、4mg剂量进行试验。
1.3 检测方法
1.3.1 对照液制备
采用50mg的阿托伐他汀加入甲醇-乙腈-10mmol/L醋酸铵缓冲液中溶解并配成1g/L的对照用药液以备用，并采用缓冲液配出浓度分别为0.5mg/L、1mg/L、5mg/L、10mg/L、20mg/L、50mg/L等阿托伐他汀钙片溶液以用于对照使用。
1.3.2 检测液制备
取0.5mL已经制备好的受试者静脉后血浆加入20μL的1mol/L规格的氢氧化钠溶液并摇匀，之后加入3mL的MTBE（甲基叔丁基醚），置于离心机中以5000r/min的速度离心处理8min，待溶液分层后取有机层于氮气中干燥，之后溶解于200μL的甲醇-乙腈-10mmol/L醋酸铵缓冲液流中，并以5000r/min的速度离心处理10min后取清液以便于进行高效液相色谱-电喷雾串联质谱分析，并采用DAS2.0软件进行相关数据处理。
1.3.3 色谱与质谱条件设定
色谱柱：Zorbax Extend C18柱（4.6×150mm，粒径5mm），流动相为甲醇-乙腈-10mmol/L醋酸铵缓冲液，其比例为5：70：25，流速设定为1ml/min，色谱柱温度为室温，进样量设定为10μL。质谱条件：离子源为离子喷雾离子化源，其喷雾电压为5000V，温度为500℃；源内雾化气压GS1、GS2均为35Psi，气帘气压（CUR）为15Psi。以多重反应监测（MRM）扫描方式进行正离子检测，检测中解簇电压（DP）为80V，碰撞室入口电压（EP）为15V，碰撞能量（CE）为70V。
1.4 仪器
API4000型质谱仪（生产企业：美国Applied Biosystem），Agilent1100型高效液相色谱检测仪（生产企业：美国Agilent），TGL20M型高速离心机（生产企业：湖南长沙英泰仪器有限公司）。
2 结果
2.1 标准线性范围
通过提取受试者的空白血浆并加入制备好的不同浓度的阿托伐他汀对照样品，并按照血浆样品分析方法进行测定。测量结果表明受试者体内的代谢产物不干扰阿托伐他汀钙片人体内的药物动力学特性的测定。经测定得出受试者血浆内阿托伐他汀的标准线性范围为0.20ng/mL～150ng/mL。
2.2 检测特异性指标
阿托伐他汀样品检测特异性指标详见表1。
2.3 药动学参数
分别给予1mg、2mg、4mg剂量下的人体药物动力学相关参数详见表2。
3 讨论
阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂药物，因以钙盐形式存在，因此常称之为阿托伐他汀钙片，是临床上治疗高血脂症、高胆固醇症的常用药物[5]。有研究表明，阿托伐他汀钙片在抑制总胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇升高的效果优于其他他汀类药物[6，7]。因而，探究阿托伐他汀钙片的人体内药物动力学特性，更好的掌握药物的性能，对于临床应用具有重要意义。本研究通过分析14例健康受试者分期服用1mg、2mg及4mg的阿托伐他汀钙片后的静脉血浆内药物特性，旨在为临床应用提供参考。
研究结果表明，采用高效液相色谱-电喷雾串联质谱分析法（LS-MS/MS）进行受试者静脉血浆药物含量分析需要对样本进行提纯、前处理等操作，为了满足检测高质量要求本次研究采用了短色谱柱，且可大大缩短检测时间[8]。经阿托伐他汀钙片样品与空白血浆检测确定了其检测标准线性范围为0.20ng/mL～150ng/mL，且其指标不受受试者正常代谢功能的影响。加样浓度分别为0.5mg/L、5mg/L及20mg/L的阿托伐他汀的检测精确度、绝对回收率、稳定性等均以5mg/L最高，分别为6.54%、93.68%、11.21%。通过DAS软件计算出人体内药物动力学相关参数，结果表明，健康受试者空腹服用阿托伐他汀钙片后，剂量分别为1mg、2mg、4mg时其AUC、Cmax指标基本呈线性关系。阿托伐他汀钙片在人体内的可迅速被吸收，人体内药物浓度迅速升高，剂量较大时会在体内存在轻微的积蓄。
综上所述，阿托伐他汀钙片在治疗高胆固醇、高血脂症具有较好的选择性，进入人体后可迅速被吸收，剂量较大时存在一定积蓄，但不影响服药安全性。
参考文献：
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[8]贺宝霞，石磊，赵树进等.阿托伐他汀的药物基因组学研究进展[J].中国临床药理学杂志，2011，27（11）：888-891.
论文作者:罗爱辉
论文发表刊物:《健康世界》2015年10期供稿
论文发表时间:2016/1/19
标签：钙片论文; 药物论文; 动力学论文; 受试论文; 血浆论文; 分别为论文; 胆固醇论文; 《健康世界》2015年10期供稿论文;