侯艳宁[1]1994年在《白三烯合成抑制剂及受体拮抗剂的药理研究》文中认为白三烯(Leukotriens，LTs)是花生四烯酸经5-脂氧酶代谢而生成的一组具有广泛生物学活性的脂类介质。大量的研究资料表明，LTs在多种疾病的病理过程中起着重要作用，因此研制有效的LTs合成抑制剂及受体拮抗剂用于防治与LTs有关的疾病已成为目前研究的热点课题之一。 本研究从建立可行的LTs分离测定方法入手，首先建立了可同时分离测定多种LTs(包括LTB_4、LTC_4及LTD_4)的反相高效液相色谱法，同时选用大鼠腹腔白细胞为实验材料建立了体外LTs生物合成系统。在此基础上，观察了大量天然及合成药物对LTs生物合成的影响，从中发现黄芩甙、秦皮素乙、GL-2(中药买麻藤提取物)以及棉酚对LTs的生物合成具有明显的抑制作用，并以黄芩甙为LTs合成抑制剂的代表药物，进一步研究了其对大鼠白细胞功能的影响。结果表明，黄芩甙可显著抑制人(?)三肽(fMLP)刺激的细胞钙内流，同时还可使白细胞内cAMP水平显著升高，这提示该化合物对LTs生物合成的抑制作用有可能通过细胞内的信号转导系统介导。 有关LTs受体拮抗剂的研制国外十分活跃，但目前仍无理想的药物正式投入临床应用。国内有关这方面的研究尚未见报道。本文采用豚鼠肺组织为实验材料建立了~3H-LTC_4及~3H-LTD_4放射受体结合法并观察了两种受体的有关特征，结果表明，~3H-LTC_4及~3H-LTD_4与豚鼠肺膜受体的结合呈单一位点，在30℃条件下，~3H-LTC_4的Kd及Bmax值分别为27.0×10~(-11)mol／l和355.1 fmol／mg蛋白；~3H-LTD_4的Kd及Bmax值分别为19.9×10~(-11)mol／l及232.9 fmol／mg蛋白。我们还从80多个天然及合成的化合物中发现了三个有机硒类化合物(Se9001，Se9005，Se9006)以及一个从中药买麻藤植物中提取的单体GL-3对LTC_4及LTD_4受体具有较高的亲和力，和已知含肽白三烯(SP-LTs)受体拮抗剂FPL_(55712)比较，三个有机硒类化
武继彪, 黄文兴[2]1989年在《白三烯拮抗剂和抑制剂的研究进展》文中提出白三烯是继前列腺素后又一类具有高度生物活性的物质,具有广泛的病理、生理作用。资料表明白三烯可能在过敏反应、哮喘、休克、组织损伤以及炎症反应中起重要作用。因此,对白三烯拮抗剂和抑制剂的研究有助于对上述疾病开辟新的药物疗法。本文从白三烯受体拮抗剂和酶抑制剂两方面对各种拮抗剂及抑制剂的性能特点和临床应用作一介绍。
夏国光[3]2003年在《呼吸系统合理用药专题圆桌会纪要》文中研究指明本刊自 2 0 0 3年第 3卷第 1期起 ,推出《专家论坛》栏目。旨在邀集各学科著名的专家、教授和学者共聚一起 ,围绕学科的用药范围 ,回顾进展、关注热点、评价用药和展望未来 ,力求内容的权威性、创新性、科学性和实用性 ,以总结出信息丰富、观念新颖、资讯系统的概评。继心血管系统药物专题会后 ,2 0 0 3年 3月 2 6日召开的呼吸系统合理用药圆桌会议就是我们的又一次尝试 ,与会的呼吸学科专家有罗慰慈、何冰、赵鸣武、陆慰萱、姚婉贞、王丹琪、夏国光 ;药学专家孙忠实、鲁云兰、张石革等。非典型肺炎的突袭而至 ,使医药学者临危受命 ,许多专家临行前为病情所阻 ,未能与会。呼吸系统是一个病原体复杂、病情险重、用药谱广泛的临床学科 ,会议围绕了非典型肺炎、抗生素、抗病毒药物、肾上腺素 β2 受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、抗凝药治疗肺栓塞和“哮喘革命”等热点问题进行了研讨 ,现由夏国光主任整理纪要如下 ,奉献给为人类健康而执著追求的白衣战士
张涛[4]2018年在《白三烯受体拮抗剂联合甘草次酸干预支气管哮喘豚鼠气道重塑的研究》文中认为目的探讨白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠(montelukast,MK)和(或)甘草次酸(glycyrrhetinic acid,GA)干预下,对支气管哮喘(哮喘)豚鼠气道重塑及转化生长因子-β_1(transforming growth factor-β_1,TGF-β_1)、Smad_7水平的变化及其相关性。方法将SPF级Hartley雄性豚鼠随机分成正常对照组(A组)、哮喘组(B组)、MK组(B-1组)、GA组(B-2组)和MK+GA组(B-3组),除A组外的各组经腹腔内注射卵清蛋白(ovalbumin,OVA)致敏并雾化吸入1%OVA以制备哮喘气道重塑模型,A组以生理盐水替代;在雾化激发阶段,B-1组给予MK混悬液灌胃;B-2组给予GA混悬液灌胃;B-3组同时给予MK及GA混悬液灌胃;B组给予等量的生理盐水灌胃。激发阶段结束后的24h内,取豚鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF),用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法测定BALF中TGF-β_1、Smad_7含量;取肺组织行qRT-PCR法检测TGF-β_1和Smad_7基因表达;并处死豚鼠,取肺组织病理切片观察气道重塑程度,采用图像分析技术测定肺内支气管基底膜周径(phm)、总管壁面积(Wat)及平滑肌面积(Wam),取胸腺并称重。结果B组、B-1组、B-2组、B-3组肺病理切片显示支气管平滑肌、肺泡壁均较A组明显增厚,标准化的支气管总管壁面积(Wat/phm)及平滑肌面积(Wam/phm)均较A组增大,TGF-β_1水平均高于A组,Smad_7水平均低于A组(均P<0.05);B-1组、B-2组、B-3组肺病理切片显示病理损害均较B组有所改善,Wat/phm、Wam/phm均较B组降低,TGF-β_1水平均低于B组,Smad_7水平均高于B组,且B-3组较B-1组和B-2组改善得更多(均P<0.05);各组豚鼠胸腺重量占体重的百分比无显著性差异(P>0.05)。TGF-β_1表达水平与Smad_7表达水平呈负相关;TGF-β_1 mRNA与Smad_7 mRNA相对表达量也成负相关;TGF-β_1表达水平与Wat/phm及Wam/phm分别成正相关;Smad_7表达水平与Wat/phm及Wam/phm分别成负相关(均P<0.001)。结论孟鲁司特钠和(或)甘草次酸干预,能改善TGF-β_1与Smad_7表达水平的失衡,最终安全有效地减轻哮喘豚鼠气道重塑;其机制可能是通过调控TGF-β_1/Smad_7信号转导通路;孟鲁司特钠和甘草次酸有望在防治哮喘气道重塑中发挥重要的作用。
康景河[5]1988年在《高亲和力白三烯受体拮抗剂SK＆F104353》文中研究说明白三烯类(LTC_4,LTD_4和LTE_4)已证实为慢反应过敏物质的生物活性成分。由致敏的人和动物肺组织释放的这些天然物质会引起长时间的支气管收缩、微血管通透性增加及粘液分泌增多,它们与哮喘及多种速发过敏症有关,也与非免疫学的肺、心血管和肾脏的疾病有关。已报道的大多数白三烯拮抗剂与原型拮抗剂FPL 55712的结构相似,但对LTD_4受体并不显示高亲和力。本文介绍新发现的一系列〔(苯辛基/苯基〕丙酸类强效高亲和力肽白三烯受体拮抗剂,重点介绍3-〔(2-羧乙基)硫代〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯
陈珊[6]2003年在《白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤的保护作用》文中研究说明花生四烯酸脂氧酶途径的代谢产物半胱氨酰白三烯在心脏、血液动力学、微循环的病理生理学中有重要影响，亦是重要的炎症介质。白三烯LTB_4、C_4、D_4和E_4等可在心脏缺血时产生，引起血管痉挛和血管通透性增高，进而导致心肌梗死和缺血性损伤。曾有报道脂氧酶抑制剂BXY x1005，可减少细胞来源的白三烯合成，减小心肌坏死面积，降低死亡率。半胱氨酰白三烯通过其特异性受体发挥作用。这些结果提示白三烯受体拮抗剂可能对心肌缺血性疾病有益处。孟鲁司特钠(Montelukast，Mon)是半胱氨酰白三烯受体1(Cys-LT_1)的特异性拮抗剂，可阻断LTC_4、LTD_4与Cys-LT_1的结合，是新型非甾体类抗炎药。作为白三烯受体拮抗剂的代表药物，Mon在心血管系统中是否存在有益作用，国内外尚未见报道。本实验旨在观察预先给予孟鲁司特钠对异丙肾上腺素所致的心肌损伤是否具有保护作用，并围绕NF-κB及其下游基因ICAM-1以及NOS展开研究，探讨孟鲁司特钠的相关作用机理。 浙江大学搏士学位论文Monlo、Mon30组捆 l一 d佣赡g给药 Mon 3ITlg．kg－‘．d‘、10 p．kg－‘．d‘、30 mg·kg－‘·d－‘。ex骗 3d和第4d每天腹腔注射ex 2 p．kg’。除正常对照组外，其余 5组在 d3、d4每天上午皮下注射 Iso 2 mg．kg’，制备心肌坏死模型。全部大鼠于末次注射 Iso 24h后，戊巴比妥钠麻醉门0 mg上g－‘），腹主动脉取血，取。O脏作下述测定。2．2 生化指标检测 收集血液，分离血清，用酶速率法在Becklnan LX20全自动生化分析仪上测定门冬氨酸氨基转移酶（AST人 乳酸脱氢酶（LDH人 肌酸激酶（CK）含量。用硫代巴比妥酸法测定脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量。取大鼠心脏，匀浆、离心后取上清，用硝酸还原酶法测定NO 的转化产物（NO／MO。）代表心肌NO水平。2．3 心肌病理形态学检查 大鼠处死后，切除心脏置10％中性缓冲福尔马林液中固定。平行于心脏房室间沟将心脏横切4块，常规固定、脱水、包埋，制作spin组织切片，HE染色，即每个心脏四张切片，在显微镜下以 OlylnpUS CCD数码相机将图片输人计算机，用MIAS99图象分析系统和自行设计计算机软件，参照逐区点测量法求出各组大鼠。卜肌坏死面积。同时，按照Rona标准，将心肌病理损伤分为四级，观察各组心肌损伤程度。2刀 iNOS、eNOS、nNOS和 NF－。B P65赃组织化学检测 大鼠心脏制成石蜡包块，切取spin厚切片，按链霉素亲和素－生物素 旧ABC法）分别进行 WOS、eNOS、＂NOS和 P65蛋白免疫组化染色。所用一抗均为兔抗大鼠多克隆抗体即用型。DAB溶液显色，同上将图片输人计算机，分别用阳性细胞数、灰度值法两种方法判断免疫组化实验结果。2·5 Western Blot检测 I。B a蛋白 取100mg心肌组织，提取胞浆总蛋白。Folin－酚试剂法测定样本蛋白浓度。取总蛋白20pg，SDS－PAGE凝胶电泳分离蛋白片段，将凝胶上 2 浙江大学博土学位论文的蛋白多肽电泳转移至固相支持物硝酸纤维素膜。在膜上靶蛋白与兔抗大鼠互。B a多克隆一抗、辣根过氧化酶标记的羊抗兔二抗的结合，ECL试剂温浴，暗室X光片曝光显影。免疫印迹X光片经凝胶成像系统摄像分析，以 BIO卫AD Quantity刀ne 4＊刀软件系统采集数据，测定条带光密度值和面积，两者乘积即为信号条带的积分吸光值。2石半定量 RT·PCR检测 ICAM－lmRNA 取 10Omg心肌组织用 TRIzol试剂提取细胞总 RNA，紫外光度仪测定总RNA浓度。取定量总 RNA旧）50 pl体系逆转录合成 CDNA第一链。取定量 CDNA模板旧）加人靶基因 ICAMJ上下游引物，25pl体系行 PCR反应。ICAM－l上游序列为：5’－GATGCTGACCCTGGAGAGCA－3’；下游序列为：5－CAGGGACHCCCATCCACCT．3’。扩增条件为：940C X 3而n预变性；94’C X 30see变性，55‘C X 30see退火，72’C XI dn延伸：36个循环后再延伸sndn。以p－actin为内参照。PCR产物经1．5％琼脂糖凝胶电泳，紫外灯下用凝胶成像仪观测结果，ICAM－IPCR产物与内参照的荧光密度比作为ICAM－l基因的相对表达含量。2．7 统计学分析 数据以均数士平均数表示，采用 SPSS 0刀统计软件包，采用单因素方差分析、Ridit分析、配对资料t检验作差异的显著性比较。以P＜0刀5为差异具有显著性意义。 结 果3．1 生化指标检测结果 ISO造成心肌损伤后，模型组LDH、CK活性升高，LDH较正常组升高约4倍，CK高于正常组约1．5胀血清AST指标无明显变化。血清MDA水平升高至止常3倍左右。心肌NO亦较正常有所增加，但差异无统计学意义。 3 浙江大学博士学位论文给予MOlllo、30mg．kg’及eX后血清LDH、CK、MDA活性均有明显下降。Mon 30组。乙肌 NO含量为 759．2土 205．3 runol?
赵蕊[7]2010年在《半胱氨酰白三烯受体1拮抗剂孟鲁司特抗脑缺血损伤的作用》文中进行了进一步梳理本实验室已经证明半胱氨酰白三烯受体1(cysteinyl leukotriene receptor 1, CysLT1受体)拮抗剂的抗脑缺血损伤作用。选择性CysLT1受体拮抗剂普鲁司特(pranlukast, ONO-1078)可抑制大鼠和小鼠的急性、亚急性及慢性局灶性脑缺血损伤。在小鼠局灶性脑缺血慢性期,普鲁司特不仅可降低死亡率,促进神经功能恢复,还可抑制胶质疤痕形成。但是,有待进一步的阐明其他CysLT1受体拮抗剂抗脑缺血损伤的作用。在细胞水平上,已经报道CysLT1和CysLT2受体转染对PC12细胞缺血性损伤的调节作用,CysLT1受体介导轻度缺血损伤后星形胶质细胞增殖,但其在神经元缺血损伤中的作用,还需要继续深入探讨。多数动物实验采用的CysLT1受体拮抗剂是普鲁司特,其作用是CysLT1受体拮抗剂共同的作用,还是该药特有的作用?为此,研究了另一个CysLT1受体拮抗剂孟鲁司特。孟鲁司特[1-{[(1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫醇]-甲基}环丙乙酸]是分子结构不同于普鲁司特的选择性CysLT1受体拮抗剂。本实验室发现,腹腔注射孟鲁司特对小鼠急性局灶性脑缺血损伤有剂量依赖性保护作用,可减轻神经症状、减小梗死体积、减轻神经元缺失、减少血脑屏障通透性增高,治疗时间窗在缺血后0.5 h,其作用强度和特点与普鲁司特相似。但是,孟鲁司特对局灶性脑缺血后慢性损伤的作用还未得到研究,因此,本研究第一部分在大鼠和小鼠局灶性脑缺血模型中,观察CysLT1受体拮抗剂孟鲁司特对脑缺血慢性损伤是否有保护作用,口服是否有效。CysLT1受体拮抗剂除了选择性阻断CysLT1受体而发挥效应外,还有不依赖于CysLT1受体的作用,孟鲁司特是否也具有这种作用?另一方面,神经元损伤受胶质细胞等其他细胞的相互调节,孟鲁司特是否影响胶质细胞而调节神经元缺血性损伤?针对这些问题,本研究第二部分在大鼠原代神经元培养和皮质细胞混合培养中,验证孟鲁司特在整体试验中的神经保护作用；同时,探讨其神经元保护作用环节、是否依赖CysLT1受体以及与胶质细胞作用的关系。第一部分孟鲁司特对小鼠和大鼠局灶性脑缺血慢性损伤的作用目的：(1)在小鼠模型阐明孟鲁司特对局灶性脑缺血慢性损伤的治疗作用,并与普鲁司特进行比较。(2)在大鼠模型确定孟鲁司特口服给药,是否对慢性局灶性脑缺血损伤有保护作用,并与临床有效的抗氧化药依达拉奉(edaravone)进行比较。方法：以大脑中动脉阻塞方法诱导局灶性脑缺血后,小鼠腹腔注射孟鲁司特(0.01和0.1 mg/kg),共5天；大鼠灌胃给予孟鲁司特(0.1和0.5 mg/kg),共5天。缺血后28天内,观察行为学异常以评价神经功能损害,包括神经症状评分、转角试验(小鼠)和伸爪试验(大鼠)。28天后,观察脑损伤体积、脑萎缩和神经元缺失变化,以评估脑损伤改变。结果：孟鲁司特(0.1 mg/kg)减轻小鼠局灶性脑缺血后的行为学异常、脑损伤体积、脑萎缩和神经元缺失,其作用与普鲁司特(0.1 mg/kg)相似。大鼠经口给予孟鲁司特(0.5 mg/kg)也显著减轻慢性损伤,其作用强于依达拉奉(10 mg/kg);尤其对于提高伸爪试验成功率的作用较为明显。但是,孟鲁司特对于大鼠和小鼠脑缺血后的死亡率没有作用,表明其不能对抗非常严重的脑缺血损害。结论：(1)CysLT1受体拮抗剂孟鲁司特对小鼠局灶性脑缺血慢性损伤有保护作用,其有效剂量为0.1 mg/kg,与普鲁司特作用基本相仿。(2)首次表明,口服孟鲁司特对大鼠局灶性脑缺血慢性损伤也具有显著的保护作用,对改善大鼠术后精细行为改变有较显著的作用,其有效剂量为0.5 mg/kg。这些发现支持CysLT1受体拮抗剂治疗缺血性脑卒中的潜在价值。第二部分孟鲁司特对神经元缺血性损伤的作用目的：(1)确认孟鲁司特对神经元体外缺血性损伤有无保护作用；对凝血酶诱导的损伤(脑缺血后继发性出血损伤)是否有保护作用。(2)确认孟鲁司特对神经元缺血性损伤的保护作用是否通过拮抗CysLT1受体；与混合培养的胶质细胞有无作用。方法：在大鼠皮层神经元及混合培养细胞,选择OGD及恢复的最佳损伤条件(OGD 2 h/R 24 h,OGD/R);以凝血酶(0.1～100 U/ml)诱导神经元损伤。损伤前以不同浓度孟鲁司特及LTD4预处理。神经元损伤以细胞存活率(MTT还原试验)、LDH漏出率、凋亡率(Hoechst 33258染色)、神经元数量及形态加以评价；并观察神经元CysLT1受体表达(免疫染色)、活性氧(ROS)产生、小胶质细胞形态变化。结果：在神经元,孟鲁司特在0.01～10μM浓度范围内显著保护OGD/R诱导的缺血性损伤,减轻存活率降低、LDH漏出、凋亡率、神经元数量减少及形态改变；孟鲁司特对凝血酶诱导的神经元损伤无保护作用。CysLT1受体激动剂LTD4(1-100 nM)对神经元OGD/R损伤的有一定的保护作用,但两药(孟鲁司特0.01μM+LTD4 1-100 nM)无协同作用。孟鲁司特(0.01～10μM)能显著抑制OGD/R诱导神经元ROS的产生,但LTD4(10-1000 nM)无显著作用。在混合培养细胞,孟鲁司特(0.0001～1μM)显著改变OGD/R后神经元形态,但LTD4(0.1-1000 nM)基本无作用。孟鲁司特(0.0001～0.01μM)和LTD4(1-1000 nM)显著减少OGD/R诱导的小胶质细胞激活,但两药(孟鲁司特0.01μM 1+LTD4 100 nM)无协同或拮抗作用。结论：(1)孟鲁司特对OGD/R诱导的神经元缺血性损伤有保护作用,而对凝血酶诱导的损伤无效,证明其抗脑缺血作用至少部分由于其抗神经元缺血性损伤的作用。(2)孟鲁司特对神经元缺血性损伤的保护作用与其抗氧化作用以及抑制小胶质细胞激活相关,而不依赖CysLT1受体。
阮健, 肖志梅[8]2005年在《平喘药物研究新进展——白三烯受体拮抗剂》文中研究指明1概述哮喘是一种由致敏原或其他刺激物引起的气道高反应性和阻塞性的呼吸系统疾病。哮喘由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种气道炎症使易感者对各种激发因子具有气道反应性,并可引起气道缩窄,表现为反复发作性的喘息、呼吸困难、
胡雪梅[9]2010年在《平喘药物的临床药理及合理应用》文中提出阐明了平喘药物的临床药理及作用机制,从给药方式、注意事项、不良反应等方面详尽阐述,以促进平喘药物的合理应用。
张罗, 韩德民, 顾之燕[10]2007年在《抗组胺药物H1受体拮抗剂的临床药理学》文中研究说明H1受体拮抗剂是抗组胺药物之一,主要用于治疗变应性疾病。本文在简要介绍了组胺和组胺受体的研究背景的基础上,系统回顾了抗组胺药物的研发历史和分类,特别是 H1受体拮抗剂的临床应用和安全性问题,同时指出了应用中需要注意的一些问题。
参考文献：
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[3]. 呼吸系统合理用药专题圆桌会纪要[J]. 夏国光. 中国医院用药评价与分析. 2003
[4]. 白三烯受体拮抗剂联合甘草次酸干预支气管哮喘豚鼠气道重塑的研究[D]. 张涛. 暨南大学. 2018
[5]. 高亲和力白三烯受体拮抗剂SK＆F104353[J]. 康景河. 国外医药.合成药.生化药.制剂分册. 1988
[6]. 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤的保护作用[D]. 陈珊. 浙江大学. 2003
[7]. 半胱氨酰白三烯受体1拮抗剂孟鲁司特抗脑缺血损伤的作用[D]. 赵蕊. 浙江大学. 2010
[8]. 平喘药物研究新进展——白三烯受体拮抗剂[J]. 阮健, 肖志梅. 药品评价. 2005
[9]. 平喘药物的临床药理及合理应用[J]. 胡雪梅. 中国现代药物应用. 2010
[10]. 抗组胺药物H1受体拮抗剂的临床药理学[C]. 张罗, 韩德民, 顾之燕. 第二届全国变应性鼻炎诊疗技术学习班讲义汇编. 2007
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