周圆媛 于萌 遵义医学院 遵义 563000
【摘 要】骨质疏松症（OP）是以骨量减少，骨微结构改变为特征的骨转换失衡而引起的疾病，它主要表现为骨小梁结构发生变化，骨脆性增加和易发骨折。脑信号蛋白4D（sema4D）是一种跨膜蛋白，在破骨细胞生成的过程中，sema4D的表达上调，而它的高亲和力受体PlexinB1可在成骨细胞中表达，破骨细胞-成骨细胞间形成sema4D-PlexinB1信号轴，对破骨细胞及成骨细胞的通信起着调节作用。下面本文就骨质疏松症与sema4D间相互作用机制做一综述。
【关键词】骨质疏松症；sema4D；成骨细胞；破骨细胞；RhoA
Semaphorin 4D and osteoporosis
ZHOU Yuanyuan，YU Meng
Zunyi medical college，zunyi 563000，China
Abstract：The Osteoporosis （OP） on bone loss，bone microstructure change of bone transform imbalance caused by disease，it mainly for trabecular bone structure changes，osteopsathyrosis and prone to fractures.Brain signal protein 4 d （sema4D） is a kind of transmembrane protein，in the process of osteoclast formation，sema4D expression，and its high affinity receptor PlexinB1 can be expressed in osteoblasts，and between osteoclasts and osteoblasts formed sema4D PlexinB1 signal axis，of osteoclasts，and osteoblasts play a regulatory role of communication.Here in this paper，the interaction between osteoporosis and sema4D mechanism.
Key words：Osteoporosis；Sema4D；Osteoblasts；Osteoclasts；RhoA
【中图分类号】R714.257【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-03-191-02
1.骨质疏松症
1.1 流行病学
在全球范围内，骨质疏松症已经成为越发引起人们高度重视的全身性骨骼健康问题。据流行病学调查结果显示，60岁以上的人群中骨质疏松症的女性患病率约为28.6%，男性患病率约为15%，低骨量患病率女性约为13.8%，男性约为12.7%；总患病率女性和男性分别为22.6%和13.3%[1、2、3]。作为世界上人口最多的国家，对我国已迈入老龄化社会这一现实须保持清醒认识。对于骨质疏松症带来的严重社会和医疗负担，只有尽早地制定出有效的预防及治疗措施，才能全面有效地降低由骨质疏松症带来的负面后果。
1.2 临床表现
多数患者可出现全身多个部位骨痛、驼背、身长缩短、易发脆性骨折、脊柱畸形所致呼吸功能受限等临床症状及体征。骨的吸收作用增强是骨质疏松症患者发生疼痛的原始因素，而破骨细胞介导的骨的吸收作用增强是骨质疏松症发病的本质因素。据统计显示，骨质疏松症并发骨折的概率约在40%，由骨质疏松症引起的胸、腰椎和髋部的骨折每年的死亡率可达20%[4]。由于骨质疏松症患者椎体压缩性变形，胸廓畸形，会出现呼吸功能受限的症状，严重者可出现栓塞、肺炎。
1.3 诊断标准
a：暴力以外的骨折史：是指在轻微的外力作用下就可以引起的骨折；b：基于双能X线吸收法（DXA）测定的骨密度（BMD）是诊断骨质疏松症的金标准[5]。根据骨质疏松的防治指南，骨量正常：T≥-1；骨量降低：-2.5＜T＜-1；OP：T≤-2.5；如果患者同时有大于或等于一次的脆性骨折史，可诊断为严重的OP[5，6]。
2.脑信号蛋白4D
Sema4D是一种存在于胞膜上的跨膜蛋白，以同源二聚体的形式存在，其结晶结构含有7个β螺旋[8]。Sema4D N末端为sema结构域，C末端为CRD，在细胞膜和CRD之间还存在一个Ig样结构域，它是sema4D所特有的结构域，可直接与细胞膜相结合。Sema4D的胞质区内还含有一个可被磷酸化的酪氨酸位点和多个苏/丝氨酸位点[8]。plexin-B1为sema4D的高亲和力受体，最初是在小鼠的肾脏中被发现[9]，其mRNA可在多个组织当中表达，其中内皮细胞和上皮细胞是表达PiexinB1的主要细胞[10]，近年来在成骨细胞中也发现了表达plexin-B1的mRNA[11]。sema4D和PlexinB1二者可以形成复合物参与多种生物学功能地发生如细胞的侵袭、血管的形成、细胞的迁移等[12]。
2.1 sema4D的作用机制
2.1.1 受体络氨酸激酶途径
PlexinB1能与受体酪氨酸激酶C-Met分子结合，当sema4D与PlexinB1结合后，可使C-Met的酪氨酸激酶活化，从而使C-Met发生磷酸化。在细胞迁移、侵袭生长等生物活动中，需要sema4D及PlexinB1的参与，C-Met信号则是这一过程发生的重要条件。新近研究发现，在乳腺癌中，sema4D介导的RhoA会发生活化，并使肿瘤细胞发生迁移，而这一过程受ErbB2的调控。而C-Met发挥的作用与sema4D相反[13、14]。Sema4D通过多种机制使其在细胞迁移中发挥作用，可能与细胞的性质和sema4D的性质有关[15]。
2.1.2 RhoGTP酶途径
RhoGTP酶可以调控细胞运动，这一作用的发挥有赖于微管动力学和肌动蛋白的调节。PlexinB1的C末端含有一个PDZ结构域，该结构域可以与LARG、PDZ-RhoGEF相结合，而Rho的活化有赖于LARG和PDZ-RhoGEF的参与，并且Rho的活化很大程度上有助于sema4D诱导乳腺癌细胞和内皮细胞的转移，以及生长锥的坍塌。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆还有研究显示，sema4D与PlexinB1相互作用后，可使p190RhoGTP酶活化蛋白发生聚集，Rho活性下降；在PlexinB1参与的整联蛋白功能中，p190可发挥抑制作用，这表明p190RhoGAP在sema4D参与的细胞迁移活动中发挥着抑制作用[16]。
3.骨质疏松症与脑信号蛋白4D
骨的代谢十分旺盛，并且通过骨的改建在不断地更新。在此过程中，每一阶段都离不开成骨细胞和破骨细胞间信号通路地传导。研究显示，sema4D对两种骨细胞间的通信有很重要的调节作用，很可能成为骨质疏松症方面的一个潜在治疗靶点[17]。
此前已证明IGF-1是骨吸收过程中由骨基质释放，它介导了形成新骨的骨髓间充质干细胞的迁移，是骨重建主要的耦合因素[18]。近年来sema4D作为骨代谢过程中必不可少的一个调节器[19]广受关注。曾有证明sema4D通过破骨细胞介导骨质疏松症的发生，然而通过sema4D基因敲除的动物实验[19]得知，sema4D并不影响破骨细胞活动，破骨细胞的数量及骨陷窝程度无显著差异，而是通过影响骨表面成骨细胞的数量及成骨细胞的骨矿化能力来影响成骨细胞行为，小鼠成骨细胞的表型及骨形成率均增加，同时表现出高骨量表型，尽管sema4D完全是由破骨细胞表达。进一步分析表明[13]，应用CD100抑制剂可使成骨细胞上的plexinB1发生磷酸化表达；敲除CD100基因可观察到RhoA表达下降；若RhoA发生突变，将使CD100与plexinB1的结合受到阻碍，小鼠的骨骼矿化能力却增强。因此，Takako[19]表明，破骨细胞表达的sema4D与其受体plexinB1的结合受到RhoA的调节。值得注意的是，许多炎症或肿瘤的疾病都伴随着骨形成的减少，由于CD100可由炎症细胞或肿瘤细胞表达，因此由这些细胞类型表达的CD100可能会导致骨重建的失衡，也可能会成为治疗炎症或肿瘤疾病的一个全新的靶点。
4.小结与展望
众多研究结果显示，sema4D表达于破骨细胞，对成骨细胞的骨矿化能力及成骨细胞与破骨细胞间的通信均发挥作用，最终使成骨-破骨细胞间的动态平衡受到影响。今后还需进一步研究sema4D在骨质疏松症中的表达和作用模式，相信这对骨质疏松症的发病机制、治疗和预防等具有重要的意义。
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作者简介：周圆媛，1989年出生，女，籍贯四川，在读研究生，研究方向：内分泌骨质疏松症方向。
论文作者:周圆媛,于萌
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第3期
论文发表时间:2016/4/26
标签：细胞论文; 骨质疏松症论文; 发生论文; 蛋白论文; 酪氨酸论文; 作用论文; 受体论文; 《系统医学》2016年第2卷第3期论文;