关键词：帕金森病，认知功能障碍，血液生物标志物
帕金森病认知功能障碍是帕金森病最为常见的非运动症状之一，严重影响患者生活质量，包括PD-MCI和PDD。有统计发现，在新诊断的PD患者中，多达20%存在轻度认知功能障碍，而在确诊10年内的患者中，约50%会发展为痴呆[1]。但是有研究表明，18%的PD患者可以从PD-MCI恢复到正常认知[2]。因此发现合适的生物标志物应用于帕金森病认知功能障碍早期诊断尤为重要。与采集唾液腺活检、皮肤活检、脑脊液标本相比，血液标本更容易获取，可重复性好。故从血液中筛选出特异性和敏感性高的生物学标志物对帕金森病认知功能障碍诊断与治疗有重要意义。
1.血浆神经丝轻链（NFL）
神经丝轻链是神经丝三个亚基之一，是神经元特有的细胞骨架蛋白，在大量髓鞘化的轴突中尤为丰富。PD患者血液和脑脊液NFL水平有很强的相关性。有研究表明，血浆NFL水平与PD患者认知功能障碍成正相关，与PD患者运动症状无关[3]。一项前瞻性随访研究纳入了116名PD患者，研究人员采用电化学发光免疫测定法测量血浆NfL水平。PD患者在基线和3年平均随访间隔时接受运动和认知评估。Hoehn-Yahr分期为晚期并有痴呆的PD患者NfL水平显著升高。在平均随访3.3±1.2年后，针对年龄、性别、疾病持续时间和基线运动或认知状态调整的Cox回归分析显示较高的基线NfL水平与运动或认知进展的较高风险相关[4]。虽然两个研究结论有一些不同，但是共同证明血浆NFL可作为PD认知功能障碍的候选标志物。
2. 血清氮氧化物（NOx）
有一项来自斯里兰卡的临床研究，假定炎症氧化应激可能导致黑质纹状体变性。测试了帕金森病患者血清免疫介质水平，发现低血清NOx水平与PD患者认知功能障碍相关[5]。因为样本数目比较少，需要大样本研究进一步证明。
3. 脑源性神经营养因子(BDNF)
BDNF是一种调节细胞存活和突触可塑性的营养因子。一项来自天津的研究发现帕金森病患者血清BDNF水平下降，并且BDNF下降与PD患者认知功能障碍程度成正相关[6]。研究表明BDNF能跨越血脑屏障与脑和血清BDNF水平呈正相关[7, 8]。说明能通过血脑屏障的生物标志物是以后研究的方向。相信血清BDNF是一个很有前途的PD认知功能的生物标记物。
4. 尿酸（UA）
尿酸是嘌呤代谢的最终产物，存在于血浆和尿液中。它也是一种抗氧化剂和铁清除剂，可能为PD提供天然的神经保护[9]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆一项来自芬兰的横断面研究发现，尿和血浆UA水平与PD的认知能力有关[10]。随后对这些帕金森病病人进行了3年的随访发现认知功能下降减慢可能与稳定的UA水平和稳定的体重有关，UA的神经保护可能随着PD的进展而减弱[11]。
5. 同型半胱氨酸
血同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。升高会大幅增加冠心病、外周血管疾病及脑血管疾病的发病风险。有相关的meta分析表明存在认知功能障碍的PD患者同型半胱氨酸的水平较高，叶酸和维生素B12的水平较低。而降低同型半胱氨酸是否能改善认知功能障碍有待进一步研究[12]。
6. α-突触核蛋白（α-Syn）
α-Syn是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，在生理条件下α-Syn可以维护突触的功能，并且可以参与调节多巴胺的生物合成，同时α-Syn是PD病理标志物路易小体的主要组成部分，广泛表达于血液、唾液、心脏、脑组织、骨骼肌、脑脊液、尿液以及胃肠道等[13]。一项来自台湾的研究用超灵敏的免疫测定方法测定PD患者和对照组的血清α-Syn水平，发现PD患者血清α-Syn水平较对照组高，认知障碍组更高，而血清α-Syn水平与运动迟缓严重程度无相关性。这结果提示血清α-Syn可以作为PD患者认知功能下降的生物标志物[14]。
7.血浆载脂蛋白A-1（ApoA-1）
ApoA-1是高密度脂蛋白中的主要载脂蛋白，具有抗炎以及抗氧化作用，可以预测动脉粥样硬化病情变化，可作为急性心血管事件的指标[15]。有研究提示，帕金森病患者血浆载脂蛋白ApoA-1水平较低时，患者认知功能障碍较重[16]。因能找到的文献较少，需要更多的研究进一步证明。
血液生物标志物对帕金森病认知功能障碍的诊断、风险预报、疾病进展和疗效观察可能有一定作用，但是要用其中某个指标的变化来诊断帕金森病认知功能障碍仍然缺乏特异性和敏感性。目前的研究，认为单一生物标志物很难准确诊断和预测认知功能障碍的发生。建议基于多种生物标志物的联合诊断方案，如不同病理环节的生物标志物组合，便于疾病分期、早期诊断和精准治疗。
1. Taimur, M., et al., Frequency of Cognitive Impairment in Patients with Parkinson's Disease. Cureus, 2019. 11(5): p. e4733.
2. Lawson, R.A., et al., Stability of mild cognitive impairment in newly diagnosed Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2017. 88(8): p. 648-652.
3. 陈伟巍 and 王敏, ApoA-1、MDA、Cys-C和血流动力学指标与帕金森病认知功能的相关性研究. 标记免疫分析与临床, 2019. 26(04): p. 620-624.
论文作者:羊文彬
论文发表刊物:《医师在线》2019年22期
论文发表时间:2020/1/9
标签：认知论文; 功能障碍论文; 患者论文; 血清论文; 水平论文; 标志物论文; 生物论文; 《医师在线》2019年22期论文;