关键词：高尿酸血症；慢性肾脏病；降尿酸药物；临床应用；研究进展
国际上将高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次测得空腹血尿酸水平＞420 μmol/L(即7mg/dl)[1]。慢性肾脏(chronic kidney disease，CKD)1～3期患者的HUA发病率为40%～60%，CKD 4～5期患者的HUA发病率约为70%[2]。CKD患者合并HUA需要引起重视，并需要降尿酸治疗，常见的降尿酸有促进尿酸排泄药物、抑制尿酸生成药物和尿酸酶类似物等，本文对HUA合并CKD降尿酸药物的临床应用的研究进展进行综述。
1.促进尿酸排泄药物
促进尿酸排泄药物抑制尿酸在肾小管的主动重吸收，促进尿酸的排泄，从而降低血中尿酸的浓度，可缓解或防止尿酸结晶的生成，代表药物为苯溴马隆、丙磺舒和氯沙坦。(1)苯溴马隆：抑制尿酸在肾小管近曲小管的重吸收，促进尿酸排泄。当肾小球滤过率(GFR)＞60 ml/min时，给予50 mg/d，不需要减量使用；当GFR 30～60 ml/min时，该药物需减量使用，并加大饮水量；当GFR<30 ml/min 时则禁止使用，严重肾结石及透析患者禁用[3]。(2)丙磺舒：通过抑制尿酸在肾小管近曲小管的重吸收而促进尿酸排泄。适用于GFR＞30 ml/min的患者，给予0.25 g，bid，1周后可增至0.5 g，bid，原则上以最小有效量维持，肾结石及透析患者禁用[3]。(3)氯沙坦：该药是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，不仅能安全、平稳地控制血压升高，还能通过降低肾小球毛细血管内高灌注、高压力及高滤过状态而减少蛋白尿，从而达到保护肾功能的作用。不同于其他血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，氯沙坦还具有促进尿酸排泄的作用，能有效减少肾脏近曲小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排出[4]。因此，对于HUA合并CKD的患者可首选氯沙坦降尿酸治疗，肾功能不全患者使用氯沙坦要注意随访肾功能，避免发生急性肾损伤。
2.抑制尿酸生成药物
抑制尿酸生成药物的代表药物包括别嘌醇、非布司他、托匹司他。
(1)别嘌醇：该药是一种嘌呤类似物，能抑制黄嘌呤氧化酶的作用，减少血尿酸产生。Goicoechea等[5]进行的一项前瞻性研究，共入组113例GFR <60 ml/min的CKD患者，随机分为别嘌醇组(n=57，予别嘌醇100 mg，qd)和对照组(n=56，继续常规治疗)。共随访24个月，结果发现别嘌醇组患者的估算GFR(eGFR)提高了1.3 ml/(min·1.73 m2)，对照组患者的eGFR下降了3.3 ml/(min·1.73 m2)，别嘌醇组发生7例心血管不良事件，对照组发生15例，别嘌醇组的心血管不良事件发生率和对照组相比下降>1%。大多数国家痛风指南推荐别嘌醇为一线用药，中国人使用别嘌醇时易发生致命性过敏反应，研究发现其严重的过敏反应与HLA-B*5801基因密切相关，而中国人此基因的阳性率明显高于白种人，因此限制了其在临床上的应用。在使用别嘌醇时，应该对HLAB*5801 基因进行快速PCR检测，检测结果阳性者则不可以使用[6]。
(2)非布司他：该药是新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂。Sircar等[7]进行了一项随机双盲对照研究，针对93例CKD 3～4期无症状的HUA患者，治疗组给予非布司他40 mg，qd治疗，对照组给予安慰剂治疗，观察6个月，治疗组患者的尿酸下降了228 μmol/L，eGFR 提高了3.2 ml/(min·1.73 m2)，对照组患者的尿酸下降了30 μmol/L，eGFR下降了4.4 ml/(min·1.73 m2)。该研究表明，非布司他可以有效降低血尿酸，延缓肾功能的下降。别嘌醇与非布司他均为黄嘌呤氧化酶抑制剂，但是别嘌醇的药品不良反应(ADRs)较多，且随着eGFR的下降可蓄积，别嘌醇治疗需根据eGFR调整药物剂量，非布司他的ADRs较小，且对于肾功能不全者不需要调整剂量，但是所有的黄嘌呤氧化酶抑制剂都有肾毒性，因此对于CKD合并HUA患者给予黄嘌呤氧化酶抑制剂均需小剂量开始，4～8周后逐渐增加剂量[8]。
(3)托匹司他：是新型高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。Hosoya等[9]对CKD 3期合并HUA患者进行了一项多中心随机对照双盲研究，共纳入122例患者，托匹司他组62例，安慰剂组60例，随访22周。结果发现托匹司他能有效降低尿酸，它通过抑制黄嘌呤氧化酶代谢降低血尿酸水平，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，所以其降低血尿酸作用更强大、更持久，且对心血管系统无不良影响，具有良好的安全性。一项为期16个月的前瞻性研究发现，对使用非布司他的维持性血液透析患者如仍有高尿酸血症，改用托匹司他治疗后能更显著地降低尿酸，因此对于使用非布司他降尿酸治疗效果不佳的患者可选择托匹司他治疗[10]。
3.尿酸酶类似物
尿酸氧化酶通过催化尿酸氧化为极易溶解的尿囊素来降低血尿酸。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆多数哺乳动物体内存在尿酸氧化酶，但人体内缺乏这种酶[11]。Rasburicase是一种重组尿酸氧化酶，适用于高风险患者或预先存在HUA的肿瘤溶解综合征患者，分别在2002年和2009年被美国FDA批准用于儿童和成人，开创了肿瘤溶解综合征治疗的新纪元，它的作用是降低血尿酸和减少尿酸结晶的沉积[12]。Cairo等[13]开展了一项回顾性研究，入选对象包括住院的儿科和成人患者，有临床或经实验室检查诊断为肿瘤溶解综合征并接受了rasburicase或别嘌醇治疗，观察两组患者降尿酸的效果及经济结果(包括重症监护病房的平均住院天数和总住院费用)，研究结果表明rasburicase比别嘌醇在治疗HUA方面更有效，并且显著缩短了在重症监护病房的治疗时间和整体住院时间，降低了总住院费用。
HUA可导致全身多系统疾病，既往认为无症状的HUA，特别是合并肾功能不全的HUA不需要药物治疗，但随着医学发展，目前发现对于HUA合并CKD患者降尿酸治疗可以延缓CKD的进展。一项meta分析共纳入11项RCT研究，涉及753例患者，结果显示降尿酸治疗与血肌酐下降及eGFR升高相关，进一步证明降尿酸治疗有利于延缓肾脏病的进展。根据不同作用机制的降尿酸药物选择适宜的用药方案，以改善HUA症状，减少药物副作用，延缓CKD的进展。
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论文作者:刘岳峰，刘红辉，胡建华，孙德贵
论文发表刊物:《医师在线》2020年8期
论文发表时间:2020/5/6