（阳江市人民医院药学部，广东 阳江 529500）
[摘要]
目的：通过分析一例难治性药源性横纹肌溶解的案例，揭示临床药师在判别和药物不良反应时所起的作用。侧面反映新时代的医疗发展需要临床药师的参与。方法：描述临床药师在一例ICU患者的治疗过程中，分析肌红蛋白在进行持续肾脏替代仍不能有效下降的原因，帮助临床医生发现和处理药物不良反应的全过程。结果：大量饮酒史、药物与该患者横纹肌溶解症的相关性较大；使用药品不良反应判别五原则判断出非诺贝特诱发该患者横纹肌溶解症的可能性为“很可能”。结论：临床药师除了参与药物治疗方案的制订，也在用药监护、用药交待、药品不良反应的判别和处理中起了重要的作用。
关键词：非诺贝特；横纹肌溶解；肌红蛋白；临床药师
[前言]
横纹肌溶解症是指各种情形导致的横纹肌损伤，运动过量、挤压伤、缺血、代谢紊乱、药物、自身免疫、感染等均可诱发横纹肌溶解症。而肌红蛋白对于肾脏的直接损伤是导致急性肾衰竭（AKI）的最直接原因[3]。
降血脂药引起横纹肌溶解症已有较多报道，目前发现多由他汀类引起。苯氧酸衍生物，包括吉非罗齐和非诺贝特，与他汀类调脂药合用也可引起横纹肌溶解症。但单独由非诺贝特引起横纹肌溶解症的文献和报道目前甚少。本文将对一例长期饮酒患者服用非诺贝特后肌红蛋白升高的病例进行分析和讨论。
1. 病例资料
患者陈某，男，42岁，汉族。因“腹泻1周，剑突下不适伴恶心、呕吐4天”入院。患者1周前进食海鲜后出现腹泻，大便黄色稀烂，量中，5-8次/天，伴发热，体温最高39℃，自行口服小柴胡冲剂后可稍缓解，未予重视。4天前开始无诱因出现剑突下不适，闷痛感，无向他处放射，伴恶心、呕吐，初时为所进食物，后呕吐黄色苦水，且再次发热，体温38.5℃，遂就诊于广州某院，抽血提示血淀粉酶1652U/L，行腹部CT检查提示胰腺炎可能，诊断“急性胰腺炎”，予禁食、制酸、制酶、抗感染及补液等处理，患者仍反复发热，体温波动于39-40℃，现转入我院，一般情况欠佳，小便量逐日减少，大便如前述，体重无明显变化。
辅助检查：2017-8-5日外院血淀粉酶1652U/L，尿淀粉酶3834U/L；WBC19.64*10^9/L，N% 88%。2017-8-4日外院胸腹部CT平扫+增强提示1.右肺下叶背段轻度炎症；2.可疑胰腺炎，并腹膜炎；3.结肠肝曲肠壁水肿；4.左侧肾上腺增生；5.右肾小囊肿。
患者痛风病史5年余，未治疗。发现胆囊结石1年，未处理，长期大量饮酒病史。
入院诊断：1.急性重症胰腺炎 2.横纹肌溶解症 3.痛风 4.胆囊结石。
2. 主要治疗经过与监护
患者入科查体：T：39.3 ℃ P：143 次/分 R：46 次/分 BP：120 /78 mmHg。呼吸音清，双肺未闻及干湿性罗音。腹部稍膨隆，无明显压痛及反跳痛，未触及腹部肿块。肠鸣音减弱，1-2次/分。双下肢呈花斑样改变，末梢发绀，未见明显水肿。
入科当天相关检验结果：CRP 174mg/L，WBC 21.40x10^9/L，NEUT# 19.49 x10^9/L；K 3.10 mmol/L，Na 160 mmol/L，CREA 521 mmol/L，GLU 37.5 mmol/L；淀粉酶（血）667 U/L，脂肪酶2840 U/L；淀粉酶（尿） AMYL 10877 U/L；CK-MB 13.13 ng/mL，MYO 42730.00 ng/mL，ProBNP 720.9 pg/mL，PCT 17.71ng/mL；CK 5944 U/L，ALT 95 U/L，AST 216 U/L。
考虑患者重症胰腺炎，持续高热，白细胞明显升高，感染来源可能主要为肠道菌群，暂予亚胺培南西司他丁（泰能）1g q8h抗感染、泮托拉唑钠注射剂制酸、生长抑素及控制血糖等处理；患者SIRS表现重，全身感染指标高，肌红蛋白明显升高，目前几乎无尿，需CRRT支持治疗。
患者入科后循环不稳定，需要血管活性药物（去甲肾上腺素）维持血压。内环境紊乱明显，高血糖、高血钠、低钾血症、低钙血症等，经CRRT治疗后较前改善。患者以往血脂高，8月7日示甘油三酯为6.32mmol/L，予非诺贝特（力平之）胶囊治疗。8月10日停用血管活性药物。肌红蛋白进行性升高，行CRRT后仍无明显好转，考虑仍有横纹肌细胞持续溶解，可能与组织末梢循环缺氧有关，继续依诺肝素抗凝，加用前列地尔20ug q12h改善微循环。行血浆置换。患者体温仍高热，CT提示右腹股沟区感染，加强抗感染方案。13日最高体温37.5℃。肢体末端发绀表现较前好转，继续使用促微循环药物。14日药师表示不能排除肌红蛋白MYO在血浆置换下仍在升高与非诺贝特有关，建议停药。医生15日停用非诺贝特胶囊。其后肌红蛋白呈下降趋势，至八月底，两指标已恢复至正常范围。
3. 分析与讨论
患者以往血脂高，使用非诺贝特（力平之）胶囊后肌红蛋白持续升高，停用后下降。怀疑与非诺贝特相关。8月8日患者肌红蛋白为29089ng/ml，10日为78915ng/ml，更改血液置换模式后，11日肌红蛋白为36256ng/ml，13日为42678ng/ml，15日为65800ng/ml。15日停用非诺贝特（力平之），16日肌红蛋白下降为53499ng/ml，19日为30442ng/ml，23日1222 ng/ml。呈持续下降趋势，肌酸激酶也呈类似趋势（图1、图2）。
临床药师分析该患者肌红蛋白持续升高与使用非诺贝特胶囊的相关性时，使用药品不良反应判别五原则，即分析：①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；②反应是否符合该药已知的不良反应类型；③停药或减量后，反应是否消失或减轻；④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；⑤反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释[6,7]。 根据评价标准，在不良反应分析的5个原则选项中，前四个选项中有3个选择“是”，则关联性评价应选“很可能”。故该患者肌红蛋白持续升高很可能与使用非诺贝特胶囊相关。临床药师将以上结论向临床医生反馈，后临床医生根据临床药师建议停用非诺贝特胶囊。
3.1 可能引起横纹肌溶解症的因素
横纹肌溶解症的发生机制尚不太明确。可能引起横纹肌溶解症的原因众多，表2对目前已知的做了总结。
结合该患者情况，与患者横纹肌溶解症可能相关的因素包括：电解质异常、酒精、药物、感染和高热。但患者电解质紊乱纠正后，肌酸激酶和肌红蛋白仍保持在较高水平，可能性相对较少；而高热则考虑为感染及炎症反应的表现。
感染方面，患者在抗感染治疗的过程中逐渐好转。综上所述，大量饮酒史、药物与该患者横纹肌溶解症的相关性较大。
3.2 贝特类降脂药导致的肌红蛋白升高的分析
非诺贝特是纤维酸的衍生物，最严重的副作用之一是肌病和横纹肌溶解症。
当有以下倾向时：严重感染，创伤，严重代谢或电解质失衡等，非诺贝特诱发横纹肌溶解症的可能性增大。当非诺贝特与他汀类药物，红霉素，酮康唑和环孢菌素共同给药时，贝特类诱发横纹肌溶解症的可能性增高。
4. 小结
在患者的传统住院治疗中，临床医生和护士是治疗主要的角色。而随着医疗技术的发展，临床药师、呼吸治疗师等角色亦逐渐加入到治疗团队当中，成为不可或缺的一部分。临床药师除了参与药物治疗方案的制订，也在用药监护、用药交待、药品不良反应的判别和处理中起了重要的作用。本案例则充分说明临床药师在与临床医生对患者进行治疗时，参与了非诺贝特诱发横纹肌溶解症这类药品不良反应的判别和处理的主要过程。
调脂药引起横纹肌溶解症已有较多报道，主要由他汀类调脂药引起，而单独由贝特类药物如非诺贝特引起横纹肌溶解症的报道目前不多，国内更为鲜见。当有以下因素存在时：严重感染，创伤，严重代谢或电解质紊乱，饮酒史和弥散性血管内凝血等，非诺贝特诱发横纹肌溶解症的可能性增大。
本案例中临床药师使用了药品不良反应判别五原则进行了不良反应分析，并及时向临床医生反馈了相关意见，得到了临床医生的认同，并最终帮助该患者迅速改善了病情。
[参考文献]
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论文作者:赵子龙，余倩体，陈晓丹，吴青云，苏丽，洪丽帆
论文发表刊物:《中国研究型医院》2018年5卷5期
论文发表时间:2019/4/8
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