彭丽香１ 钟 军２（江西省肿瘤医院内三科 江西 南昌 ３３００２９）（江西省肿瘤医院放一科 江西 南昌 ３３００２９）
【中图分类号】Ｒ７３５．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２－３７８３（２０１５）０７－０６２１－０２【摘要】微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是长度为２１～２５ｎｔ左右的非编码小分子单链ＲＮＡ，参与转录后基因表达调控，对细胞的增殖、凋亡和分化及肿瘤的发生起重要作用。ｍｉＲＮＡ对胃癌的发生、发展有调节作用。本文将阐述ｍｉＲＮＡ与胃癌关系的研究进展。
【关键词】ＭｉｃｒｏＲＮＡ；胃癌；肿瘤；综述文献
胃癌（Ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ，ＧＣ）位居全球恶性肿瘤发病率的第四位，死亡率的第二位。由于对早期胃癌缺乏预测手段，患者发现时多已处于晚期，治疗效果不佳。因此，目前亟需寻找能特异性识别的分子标记，用于预防和控制胃癌的发生与发展，改善患者的预后。ｍｉＲＮＡ是一类约２１～２５个核苷酸的小分子非编码ＲＮＡ，具有转录后调节的功能。ｍｉＲＮＡ通过作用于其靶基因而参与信号通路，影响肿瘤的发生、发展，从而发挥抑癌或诱癌作用。本文主要阐述ｍｉＲＮＡ与胃癌发生发展相关性研究领域的进展。１ＭｉｃｒｏＲＮＡ的特点、形成过程及其生物学特征ｍｉＲＮＡ广泛存在于真核生物中，参与转录后水平调控的非编码小分子ＲＮＡ。ｍｉｃｒｏＲＮＡ参与调控许多生物过程，如细胞凋亡、新陈代谢、肿瘤发生及侵袭转移等基因表达。它通过与靶基因ｍＲＮＡ分子３’末端非翻译区域特异性结合，引导沉默复合体（ＲＮＡ．ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）降解ｍＲＮＡ或抑制ｍＲＮＡ的翻译，从而在转录后水平调控蛋白表达［１］。
２ＭｉｃｒｏＲＮＡ和胃癌的关系ｍｉＲＮＡ异常表达在许多癌症中［２］已经得到证实，如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等。目前ｍｉＲＮＡ在肿瘤组织中异常表达的机制尚不完全清楚。在胃癌中我们观察到，ｍｉＲＮＡ通过启动子ＣｐＧ岛的甲基化表观遗传沉默，其可以通过抑制癌基因的表达，降低胃癌细胞的生长［３］。然而，ｍｉＲＮＡ是如何调节的胃癌基因表达的详细机制还需进一步深入研究。最近研究表明，ｍｉＲＮＡ的表达异常已被证明与胃癌的发生、发展有关，ｍｉＲＮＡ通过改变原癌基因和抑癌基因的表达，影响细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭导致胃癌的发生。Ｗａｎｇ等［４］系统回顾了八个比较胃癌组织与癌旁组织的ｍｉＲＮＡ表达，进一步证实ｍｉＲ．２１、ｍｉＲ．１０６ｂ、ｍｉＲ．１７、ｍｉＲ．１８ａ和ｍｉＲ．２０ａ在胃癌组织中表达上调，而ｍｉＲ．３７８表达下调。
３抑癌基因的ｍｉＲＮＡｌｅｔ．７是ｍｉＲＮＡ家族的创始成员之一。ｌｅｔ．７家族是一类高度保守的ｍｉＲＮＡ，最早在秀丽新小杆线虫中发现。在人类中，ｌｅｔ．７家族由１２个成员组成，包括ｌｅｔ．７ａ（１．３）、ｌｅｔ．７ｂ、ｌｅｔ．７ｃ、ｌｅｔ．７ｄ、ｌｅｔ．７ｆ（１．２）、ｌｅｔ．７ｇ、ｌｅｔ．７ｉ及ｍｉＲ．９８，分别位于８个不同的染色体上。ｌｅｔ．７的表达下调可抑制肿瘤发生。Ｙａｎｇ等［５］研究发现胃癌组织和胃癌细胞株中ｌｅｔ．７ａ表达水平均显著下降，在该研究中证实ＲＡＢ４０Ｃ为ｌｅｔ．７的靶基因，ｌｅｔ．７ａ可通过与ＲＡＢ４０Ｃ３’．ＵＴＲ结合，在转录后水平调节ＲＡＢ４０Ｃ蛋白表达，证实ＲＡＢ４０Ｃ是ｌｅｔ．７ａ的功能性靶基因。ｌｅｔ．７ａ对胃癌细胞增殖和生长的调控过程中发挥重要作用，。Ｚｈｅｎｇ等［６］研究发现ｍｉＲＮＡ．４０９．３ｐ在人类胃癌组织中明显地降低，ｍｉＲＮＡ．４０９在胃癌细胞的增强表达明显降低了胃癌的转移和发生，减少腹膜转移和肺部转移的发生。且发现ｍｉＲＮＡ．４０９主要是通过成熟的ｍｉＲ．４０９．３ｐ而不是ｍｉＲ．４０９．５ｐ实现它的功能。促转移基因蛋白（ＲＤＸ）是ｍｉＲＮＡ．４０９．３ｐ的一个潜在的靶点。另外ｍｉＲ．３７５，、ｍｉＲ．４５１、ｍｉＲ．１０ａ、ｍｉＲＮＡ．４４９ａ／ｂ、ｍｉＲ．３３１．３ｐ、ｍｉＲ．３３５、ｍｉＲ．１４５、ｍｉＲ．２９、ｍｉＲ．１８ｂ、ｍｉＲ．３７４ｂ．５ｐ、ｍｉＲ．７等ｍｉＲＮＡ也在许多研究中证实也有抑制胃癌发生、发展的作用。４致癌基因的ｍｉＲＮＡ致癌的ｍｉＲＮＡ通过沉默相关的生长抑制基因来抑制细胞凋亡。ＺＨＵ［７］等研究表明，在胃腺癌组织中ｍｉＲ．２３ａ的表达水平显著升高，它通过沉默ＩＬ６Ｒ，对促进胃癌细胞的生长起到了举足轻重的作用。Ｚｈａｎｇ［８］等认为在胃癌中ｍｉＲ．２１是一个致癌基因，ｍｉＲ．２１在胃癌组织的表达明显高于正常组织。ＲＥＣＫ是ｍｉＲ．２１的靶基因。ｍｉＲ．２１的表达下调可显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力。ｍｉＲ．１３０ｂ胃癌中的高表达并通过ＲＵＮＸ３基因增加细胞的生存能力、减少细胞死亡［９］。有研究表明，胃癌组织中ｍｉＲ．２２２．２２１和ｍｉＲ．１０６ｂ．２５簇相比对应的正常组织是异常上调，且报告表明报告抑制ＣＤＫ抑制剂（ｐ５７ＫＩＰ２、ｐ２１ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１）的ｐ２１基因家族，从而影响细胞周期和细胞生长［１０］。外源性的ｍｉＲ．３７０的表达会降低ＴＧＦβ．ＲＩＩ的表达和转化生长因子β１引起的Ｓｍａｄ３基因的磷酸化。因此，中，ｍｉＲ．３７０表达可以通过破坏ＴＧＦβ信号增加胃癌的迁移［１１］。
我们知道转化生长因子．β１（ＴＧＦ．β１）参与在胃癌的入侵和转移，而过表达的ｍｉＲ．１９９Ａ显著抑制ＴＧＦ．β的中心细胞传感器信令．．Ｓｍａｄ４靶基因，抑制ＴＧＦ．β诱导胃癌细胞生长停滞和细胞凋亡的能力［１２］。上皮．间充质转化（ＥＭＴ）在癌细胞转移过程中扮演了举足轻重的作用。ｍｉＲ．２００家族促进ＥＭＴ并且通过损害Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ和ＺＥＢ２表达式［１３］，导致癌症的细胞迁移。此外，ｍｉＲ．２１５抑制活化白细胞粘附分子（ＡＬＣＡＭ）在转录后水平的表达并能增加胃癌细胞的迁移［１４］。４双重功能的ｍｉＲＮＡｍｉＲＮＡ的功能取决于其靶基因的表达。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆因此，在胃癌中，一个ｍｉＲＮＡ可能作用于几个乃至多个靶点，由于ｍｉＲＮＡ作用靶点的不同，ｍｉＲＮＡ对胃癌的作用可能发挥相反的双重功能。ｍｉＲ．１２６既可作为致癌基因也可作为肿瘤抑癌基因。Ｆｅｎｇ等［１５］报道，ｍｉＲ．１２６通过调节ＣＲＫ诱导细胞周期滞于Ｇ０／Ｇ１期，潜在抑制胃癌转移和肿瘤细胞的生长。与此结果相反，ｍｉＲ．１２６直接通过结合位点３＇．ＵＴＲ抑制ＳＯＸ２表达，促进细胞生长和加快细胞周期进程［１６］。类似的， ｍｉＲ．１４８Ａ下调细胞周期抑制剂ｐ２７蛋白导致细胞增殖［１７］。然而，其他的研究显示了ｍｉＲ．１４８Ａ在胃肠道癌症是显著下调，它通过靶向ＲＯＣＫ１转移抑制胃癌。因此，众多的ｍｉＲＮＡ通过靶向不同的基因在胃癌的进展发挥双重功能。
其详细的作用机制还需要进一步研究。５ｍｉｃｒｏＲＮＡ与胃癌治疗ｍｉＲＮＡ也可以用于胃癌的治疗，可通过癌基因敲除以抑制或下调癌基因ｍｉＲＮＡ的表达水平。与此相反，对于抑癌基因，我们通过引入外来的ｍｉＲＮＡ，增加其表达水平，并实现肿瘤治疗的目的。抑癌基因ｍｉＲＮＡ的表达通常是使用病毒作为载体，引入特定的ｍｉＲＮＡ或ｍｉＲＮＡ模拟，最终上调的ｍｉＲＮＡ，并抑制肿瘤生长。东亚地区许多研究人员在ｍｉＲＮＡ介导的治疗研究中，在体外模型和动物实验均中取得良好效果。例如，ｍｉＲＮＡ．２２２／２２１在胃癌细胞株ＳＧＣ７９０１的表达上调，通过转染ＡＳ．ＭＩＲ．２２２／２２１进入肿瘤细胞，敲除ｍｉＲＮＡ．２２２／２２１可抑制胃癌细胞生长和侵袭［１８］。Ｔａｋｅｉ等［１９］将ｍｉＲ．５１６Ａ．３Ｐ表达载体导入原位肿瘤肿瘤细胞株４４Ａｓ３（具有高度转移性），使其过度表达，最终抑制癌细胞的生长，浸润和转移。Ｚｈａｎｇ等［２０］通过敲除原本高表达的ｍｉＲＮＡ．２１从而导致胃癌细胞的增殖减慢，凋亡增加。目前虽然通过ｍｉＲＮＡ治疗胃癌的研究取得了部分成果，然而，我们仍然有几大障碍需要克服。首先，ｍｉＲＮＡ机制复杂，且其靶向性并非绝对特异。第二，靶基因的表达可通过多种ｍｉＲＮＡ，而非特定ｍｉＲＮＡ。
第三，我们还缺乏良好的特异性和治疗的有效的ｍｉＲＮＡ输送系统。
化疗是治疗胃癌的重要手段之一，目前缺乏明确预测胃癌患者化疗疗效的有效方法，ｍｉＲＮＡ或许可以用于对胃癌化疗疗效的预测。ＫＩＭ等［２１］收集３４名健康志愿者和经ＣＦ方案化疗后的９０例胃癌患者用于研究ｍｉＲＮＡ的表达水平与胃癌患者ＣＦ治疗后肿瘤进展时间（ＴＴＰ）相关性，结果表明，８２例癌症患者中，３０人ｍｉＲＮＡ与ＴＴＰ显著负相关，而２８人的ｍｉＲＮＡ与ＴＴＰ显著正相关（Ｐ＜０．０５），表明与药物敏感性相关表达上调的ｍｉＲＮＡ，包括ｌｅｔ．７Ｇ，ｍｉＲ．３４２， ｍｉＲ．１６，ｍｉＲ．１８１，ｍｉＲ．１和ｍｉＲ．３４。ＸｉａＬ等［２２］对药物敏感性检测发现高表达ｍｉＲ．１５ｂ和ｍｉＲ．１６可以增强ＳＧＣ７９０１／ＶＣＲ对化疗药物的敏感性，通过抑制ｍｉＲ．１５ｂ和ｍｉＲ．１６能够导致ＳＧＣ７９０１产生多药耐药性。但是这些研究都是小范围的初步研究，至于与化疗相关的ｍｉＲＮＡ表达谱包括哪些ｍｉＲＮＡ，这些ｍｉＲＮＡ是通过什么机制，影响化疗耐药和化疗敏感性的问题还需要进一步研究。６展望胃癌在世界范围内具有高的发病率和死亡率，迫切需要寻找更为敏感的早期诊断标志物。通过使用有效的生物标志物，识别患者是否从细胞毒性化疗中获益，更好的制定个体化治疗方案，并防止胃癌的过度治疗。ｍｉＲＮＡ可能成为潜在的有临床价值的生物标记物。ｍｉＲＮＡ参与胃癌发生的几乎所有阶段，可用于检测胃癌的预后、判断放疗和化疗的疗效，并且可作为治疗的新靶点。然而，基于对胃癌的临床应用ｍｉＲＮＡ的研究仍然缺乏从大型多中心研究的可靠和精确的数据。近年来，新的ｍｉＲＮＡ被发现和研究技术的不断更新，这将是一个巨大的挑战，需要整合新的数据并建立标准化的程序。对于诊断，我们需要统一的标准和检测平台。对于治疗，我们需要无毒副作用以及更详细的、更准确的药物载体及设计更加优良的小分子药物。我们期待着ｍｉＲＮＡ在改善胃癌的诊断、治疗及临床应用的研究取得重大进展。
参考文献［１］ＨｗａｎｇＨＷ，ＭｅｎｄｅｌｌＪＴ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｃｅｌｌｄｅａｔｈ，ａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ．２００６；９４：７７６．７８０．［２］ＶｏｌｉｎｉａＳ，ＣａｌｉｎＧＡ，ＬｉｕＣＧ．ＡｍｉｃｒｏＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｇｎａｔｕｒｅｏｆｈｕｍａｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓｄｅｆｉｎｅｓｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｔａｒｇｅｔｓ． ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄ ＳｃｉＵＳＡ ２００６； １０３： ２２５７．２２６１．［３］ＫｏｇｏＲ，ＭｉｍｏｒｉＫ，ＴａｎａｋａＦ，ＣｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍｉＲ．１４６ａｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃａｓｅｓ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１１Ｊｕｌ１；１７（１３）：４２７７．８４［４］ＷａｎｇＪＬ１，ＨｕＹ，ＫｏｎｇＸ，ＷａｎｇＺＨ，ＣｈｅｎＨＹ，ＸｕＪ，ＦａｎｇＪＹ．ＣａｎｄｉｄａｔｅｍｉｃｒｏＲＮＡｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｖａｌｉｄａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ．ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１３Ｓｅｐ９；８（９）：ｅ７３６８３［５］ＹａｎｇＱ，ＪｉｅＺ，ＣａｏＨ，ＧｒｅｅｎｌｅｅＡＲ，ＹａｎｇＣ，ＺｏｕＦ，ＪｉａｎｇＹ．Ｌｏｗ．ｌｅｖｅｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｅｔ．７ａｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＲＡＢ４０Ｃ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２０１１Ｍａｙ；３２（５）：７１３．２２．［６］ＺｈｅｎｇＢ，ＬｉａｎｇＬ，ＨｕａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ．４０９ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｄｉｒｅｃｔｌｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｒａｄｉｘｉｎｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０１２，３１（４２）：４５０９．４５１６［７］ＺｈｕＬＨ１，ＬｉｕＴ，ＴａｎｇＨ，ＴｉａｎＲＱ，ＳｕＣ，ＬｉｕＭ，ＬｉＸ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ．２３ａｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｇａｓｔｒｉｃａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅＭＧＣ８０３ａｎｄｄｏｗｎ．ｒｅｇｕｌａｔｅｓｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．６ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＦＥＢＳＪ．２０１０Ｓｅｐ；２７７（１８）：３７２６．３４．［８］Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ｅｔａｌ．（２００８）ｍｉＲ．２１ｐｌａｙｓａｐｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ８８，１３５８．１３６６．［９］Ｌａｉ，Ｋ．Ｗ．ｅｔａｌ．（２０１０）ＭｉｃｒｏＲＮＡ．１３０ｂｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｔｕｍｏｕｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒＲＵＮＸ３ｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ４６，１４５６．１４６３．
论文作者:彭丽香１ 钟 军２
论文发表刊物:《健康必读》2015年第7期供稿
论文发表时间:2015/9/1
标签：胃癌论文; 基因论文; 细胞论文; 抑制论文; 肿瘤论文; 发生论文; 组织论文; 《健康必读》2015年第7期供稿论文;