关键词 粉针剂 无菌分装 微生物污染
粉针剂是一种常见的注射剂，分装过程非常简单，但是过程需要控制关键环节，保证分装时处于无菌状态，分装时所需要的各种设备应当进行杀菌、消毒处理，避免污染粉针剂，影响产品质量。
1、粉针无菌分装环节
分装环节按一定顺序进行，顺序颠倒可能影响产品质量，因此要格外注意分装过程。
分装时要保证在无菌的状态下，避免因 环境造成微生物污染，影响药品质量。一般情况下无菌分装主要有以下五个环节：
1.1准备清洗干净的空瓶，空瓶达到干燥状态后再进行杀菌处理、避免微生物残留在空瓶上。
1.2准备与空瓶规格相匹配的胶塞，对其进行清洗或灭菌，处理掉其上的毒素。
1.3准备铝盖将其清洁后杀菌处理，必须保证铝盖没有任何微生物残留。
1.4开始材料分装，分装后进行轧盖，并保证轧盖严实。
1.5开始无菌分装。
2、粉针无菌分装过程中影响产品质量的因素
2.1压差对粉针制剂质量的影响
改变风速和风量，重复6次压差测定，并将在此6个压差下生产的粉针样品进行澄清度、不溶性微粒和可见异物检测，检测结果见表1.
表1 压差对粉针成品检测结果的影响
压差（Pa） 澄清度 可见异物 不溶性微粒 ≥10μm ≥25μm 7.0 澄清 合格 287.9 26.7 6.2 澄清 合格 1988.2 155.2 6.0 澄清 合格 2008.1 207.2 5.5 澄清 合格 2010.2 396.4 5.2 接近一号标准液 合格 4891.3 510.8 4.8 接近二号标准液 不合格 7929.6 618.7 由以上数据分析，压差处于5.2Pa以上时，产品的检测指标符合药典规定，压差5.2Pa以下的产品质量不合格。
2.2温湿度对粉针质量的影响
通过空调系统调整洁净室内温度，将在不同温度下生产的粉针小样作澄清度与粉末色泽检查，结果见表2。通过6次调整车间净生产区的空调净化系统的风量、风压，用湿度计测量不同风量风压下的相对湿度值，然后在6次不同湿度条件下，依法测定浮游菌和沉降菌。分别取胶塞西林瓶(10ml)5个按干燥失重法进行检查，结果见表3。分装后的半成品溶液应澄清，如混浊，应小于1号标准浊度液。由实验数据可知，温度为28℃以上时粉针半成品溶液澄清度已经大于1号标准浊度液，粉末色泽开始变黄；相对湿度为65％时，沉降菌已超出标准，胶塞、西林瓶水份及成品外观检测测均不合格;温度28℃以下，相对湿度为65％下时，成品检测均合格。
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表2 洁净室温度变化对粉针的影响
温度（℃） 澄清度 粉末色泽 24 澄清 白色 26 澄清 白色 28 接近二号标准液 微黄 32 接近四号标准液 微黄 34 乳白色 黄色 35 乳白色 黄色 表3 洁净室相对湿度对粉针的影响
相对 浮游菌 沉降菌 胶塞水份 西林瓶水份 成品外观 湿度（%） （个/m³） （个/皿） （mg/个） （mg/个） 48 17 0 0.8 0.5 粉末松散、不挂壁 156 29 0 1.2 0.7 粉末松散、不挂壁 65 95 4 1.7 1.1 粉末挂壁、粘底 72 130 8 2.1 1.5 粉末挂壁、粘底 76 332 10 2.3 1.7 粉末挂壁、粘底 80 561 12 2.6 2.2 粉末挂壁、粘底 2.3微生物污染对粉针质量的影响【1】
将灭菌后的 TSB/SCDM培养基分装于50支西林瓶中，盖塞、封口后在30℃～35℃恒温培养一周。TSB/SCDM培养基中无任何微生物生长，可用于培养基模拟粉针分装试验。在一次正常的批分装生产后、区域熏蒸消毒之前，将1.0g乳糖分装到无菌西林瓶中，在用注射器将8ml TSB/SCDM培养基注入瓶中，盖胶塞，封铝盖，在30℃～35℃恒温下进行微生物培养一周。根据模拟分装中发现的污染瓶数、95％可信限控制上限进行计算，根据统计学概率计算方法，污染率为0.16%，大于0.1%，不符合生产条件，应重新对洁净室消毒灭菌。
2.4尘埃粒子对粉针质量的影响
在洁净生产区内将6种不同尘埃粒子粒数状态下生产的小样成品、半成品作抽样检查。检测结果为当≥0.5m的尘埃粒子个数达到286902个/m时，出现西林瓶可见异物检测不合格，而当≥0.5um和≥5um的粒子都超出检测标准时，分装半成品的可见异物、澄清度，西林瓶和胶塞的可见异物，不溶性微粒都不合格。
2.5包装材料对粉针质量的影响
2.5.1胶塞的透气性对粉针剂质量的影响【2】
注射用粉末多采用天然橡胶塞，如果胶塞不紧则水分透过胶塞，而导致产品吸潮变质。近年来，人工合成的丁基胶塞开始在市场出现，其透气性比天然橡胶塞小十几倍。用同一条件下洗涤、干燥灭菌的西林瓶，分装同一批注射用头孢西丁钠，再分别盖上丁基胶塞、天然胶塞压盖后不封蜡，在相同贮存条件下，天然胶塞的粉针剂外观、水分、色级及含量的检测结果比使用顶级胶塞的差。
2.5.2胶塞、瓶子所含的水分程度对粉针剂质量的影响
天然胶塞比丁基胶塞吸水性强，因此天然胶塞对粉针严密性有很大影响【3、4】，以丁基胶塞替代天然胶塞已迫在眉睫。
2.5.3压盖及封蜡严密性对粉针剂质量的影响
高温、高湿环境下贮存6个月，压盖及沾蜡严密度对粉针剂产生较大影响，铝盖松动及不沾蜡都会引起粉针剂结块、变黄，使用天然胶塞粉时，不沾蜡比铝盖松动对粉针剂质量的影响更大。
3. 总结
综上所述，可知在粉针无菌分装的过程中，如果不遭循一定的规范，粉针剂质量的确会产生大的影响，比如压差、包装材料等。这些影响粉针剂质量的因素完全可以避免，只要分装的过程多加注意，提前做好设备仪器杀菌消毒工作，减少粉针剂被污染的概率。
参考文献
【1】梁超, 周春红. 大容量粉针剂无菌工艺培养基模拟灌装试验研究[J]. 医药前沿, 2017(7):164.
【2】毛述春. 无菌粉针剂产品共线生产的风险评估与分析[J]. 机电信息, 2017(14):1-4.
【3】李惠. 粉针剂无菌工艺验证培养基模拟分装[J]. 科技资讯, 2018, 16(2): 235-235.
【4】王茹, 王聪聪. 粉针无菌分装过程中影响粉针剂质量的因素[J]. 化工管理, 2017(11).
论文作者:柴永
论文发表刊物:《药物与人》2019年6月下
论文发表时间:2019/9/28
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