（皖南医学院第一附属医院弋矶山医院内分泌科；安徽芜湖241000）
【摘要】糖尿病发病率逐年上升，至2035年全世界糖尿病人口将达到5.92亿[1]。糖尿病肾病是糖尿病引起的严重的微血管并发症之一，是导致终末期肾功能衰竭的主要病因。目前，糖尿病肾病的主要治疗策略为控制血糖、血压及应用ACEI/ARB类药物，但临床疗效欠佳。尽管目前糖尿病肾病发生发展的确切机制尚未完全阐明，但近年来一些研究认为其发生与晚期糖基化终产物的生成、氧化应激、炎症反应及肾脏血流动力学改变等相关，并据此研发了一些新的治疗药物。本文将针对糖尿病肾病的新型治疗药物的研究进展进行综述。
【关键词】糖尿病；糖尿病肾病；治疗；药物
1、作用于晚期糖基化终产物(advanced gycation endproducts，AGEs)
非酶糖化学说是糖尿病肾病发病的公认假说。长期高血糖状态下，体内代谢紊乱，葡萄糖与蛋白质发生非酶糖基化反应，造成AGEs在肾脏大量蓄积，引起糖尿病肾病[2]。AGEs是多元醇通路的底物，AGEs抑制剂可显著减少AGEs的蓄积，并通过抢占AGEs的蛋白质结合位点，使底物酶不能与AGEs结合进而阻断多元醇通路，起到治疗作用[3]。
维生素B6(Vitamin B6)又称吡哆素，包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺。吡哆胺(Pyridoxamine，PM)被认为是最有效的AGEs抑制剂之一，主要通过抑制蛋白糖基化和阻止活性羰基化合物形成进而减少AGEs生成[4]。Tanimoto等的研究发现，吡哆胺能够减少糖尿病肾病大鼠的蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展[5]。
Lewis将已应用ACEI或ARB类药物治疗的糖尿病肾病患者随机分为两组，分别接受吡哆胺和安慰剂治疗1年，尽管治疗组和安慰剂组之间的血肌酐和蛋白尿水平未见显著改变，但亚群分析表明在早期糖尿病肾病患者中使用吡哆胺，可显著减轻血肌酐的上升[6]。
2、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone System，RAAS)
RAAS的激活在糖尿病肾病发生发展中起到重要重要，因而阻断RAAS可减轻患者肾小球硬化,从而减少蛋白尿，最终延缓糖尿病肾病的进展。
2.1 盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor Antagonist，MRA）
依普利酮（Eplerenone）是一种选择性醛固酮拮抗剂。Zhou等人的试验证实依普利酮联合卡托普利治疗实验性的db/db小鼠，可减少蛋白尿，同时也能降低反映肾功能炎症和氧化应激的标志物,如TNF-α、MCP-1、Nox2和TBARS。
Finerenone是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂。在一个随机、多中心临床研究中， 821例已接受 血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（Angiotensin Receptor Blockers，ARB）治疗的2型糖尿病肾病患者随机分配接受不同剂量的Finerenone或安慰剂治疗。研究发现，Finerenone能显著降低患者蛋白尿及心血管风险。
2.2 肾素抑制剂
阿利吉仑（Aliskiren）是第二代肾素抑制剂，主要通过结合肾素活性部位而阻断底物结合，从而抑制肾素活性。Anzaldua等的研究发现，阿利吉仑具有减少糖尿病肾病患者尿蛋白排泄和降低血压的作用，且与ACEI/ARB相比未见明显差异。Parving等应用阿利吉仑联合氯沙坦治疗2型糖尿病肾病患者，结果表明阿利吉仑能够减少患者的尿白蛋白与肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio，UACR)，且在肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）或终末期肾病（end-stage renal disease,ESRD）的进展过程中，阿利吉仑组低血压和高钾血症等不良事件的发生率与对照组无显著的差异。Parving进一步研究阿利吉仑联合ACEI或ARB治疗对糖尿病肾病患者的影响，发现阿利吉仑并不能减少患者的心血管事件及延缓肾病的进展，且联用阿利吉仑后患者低血压、高血钾及急性肾损伤等不良反应较对照组增多。正因如此，目前糖尿病肾病患者不推荐阿利吉仑联合ACEI或ARB治疗。
3、作用于抗氧化应激通路
目前研究认为氧化应激参与了糖尿病肾病的发生发展。氧化应激状态下机体形成大量的氧自由基可引起组织损伤。
甲基巴多索隆（Bardoxolone）被认为是一种最有效的抗氧化基因转录因子活化剂。在一项2阶段的临床试验中，研究者将227名eGFR为0-45ml/min/1.73m2的糖尿病肾病患者随机分为四组，分别接受甲基巴多索隆（剂量分别为25、75或150mg，每天一次给药）和安慰剂治疗。研究发现，巴多索隆以剂量依赖性的方式改善肾小球滤过率。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆而Dick de Zeeuw将2,185例2型糖尿病伴中至重度慢性肾病患者(eGFR为15-30ml/min/1.73m2 )随机分为两组，分别接受甲基巴多索隆(1088例)或安慰剂(1097例)治疗。研究显示，与安慰剂相比，甲基巴多索隆可显著改善患者eGFR，且治疗组患者较少发展为ESRD。但研究同时发现，治疗组心血管事件死亡病例(27例)显著高于安慰剂组(19例)，特别是治疗组中有96例出现心衰事件，而安慰剂组仅为55例。此外，治疗组因心衰事件需要住院治疗或导致死亡的严重患者比例也显著高于安慰剂组。
4、作用于血流动力学途径
4.1 内皮素拮抗剂
内皮素(Endothelins，ETs)是由ET-1、ET-2、ET-3及下游的两个亚型受体ET-A、ET-B组成，在不同器官中发挥不同作用。肾脏组织中仅有ET-1表达，且肾脏对其具有高度敏感性。高血糖可致肾脏ET-1产生增加，加重糖尿病肾病的进展。动物模型及临床研究均发现，ET受体拮抗剂可改善糖尿病肾病试验动物或患者的肾功能。
阿曲生坦（Atrasentan）是一种高度选择性ET受体拮抗剂，已被证实具有降低蛋白尿而保护肾脏的作用。De Zeeuw 等人在一项旨在评估已接受RAAS抑制剂最大耐受量治疗时联用阿曲生坦是否能进一步降低受试者蛋白尿的研究中，将受试者随机分为安慰剂组和不同剂量的阿曲生坦治疗组。经12周治疗后，阿曲生坦组蛋白尿显著降低，但血肌酐值无明显的变化。
5、作用于炎症和/或纤维化的通路
5.1 维生素D
维生素D通过激活维生素D受体（VDR）而起作用。VDR广泛地表达在身体的各个组织中，它的表达受到许多因素的影响，包括血清维生素D的水平和炎症状态等[23]。
在一项随机对照研究中，91例糖尿病肾病患者被随机分为接受骨化三醇或安慰剂治疗。实验组近 43.5%的患者蛋白尿减少30%或更多，对照组仅有11.1%（p<0.01），而两组之间eGFR和血压并没有显著差异。研究指出，骨化三醇治疗能有效地降低糖尿病肾病患者蛋白尿且无严重不良事件发生。
5.2 磷酸二酯酶抑制剂
己酮可可碱，一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能够抑制TNFα的mRNA在细胞中的表达。早在20世纪80年代，就有学者首次证实，己酮可可碱可改善患者GFR及减少尿蛋白。但因该研究样本数量过少而未能得到临床进一步推广。近年来，关于己酮可可碱对糖尿病肾病影响的研究受到越来越多的关注。
Leyva-Jiménez的一项双盲、安慰剂对照研究证实己酮可可碱能够减少患者UACR，研究者认为这可能与己酮可可碱降低促炎细胞因子的浓度有关。PREDIAN的研究显示，在2型糖尿病并3-4期慢性肾病患者中，己酮可可碱联合RAAS抑制剂治疗与单用RASS抑制剂相比，可使减缓患者GFR下降，同时能显著减少尿蛋白和尿中TNFα浓度。
5.3 鲁伯斯塔
鲁伯斯塔（Ruboxistaurin）是一种蛋白激酶C抑制剂，能够干预2型糖尿病患者纤维化和炎症反应。在一项多中心临床研究中，研究者将123例2型糖尿病并肾病患者在ACEI或ARB治疗基础上予以鲁伯斯塔或者安慰剂治疗，经1年治疗后，研究发现鲁伯斯塔可显著降低尿微量白蛋白/肌酐的比值（Albumin-Creatinine-Ratio，ACR）且GFR无显著降低。然而，当研究持续3年后比较发现，治疗组在减少慢性肾病进展方面并不优于安慰剂组。
结论
综上所述，在对糖尿病肾病病生机制研究的不断深入和完善的基础上，新型的治疗药物不断被研发，其中部分药物已在临床应用并取得较好效果，为糖尿病肾病的防治提供新的治疗策略，但这些新药物的安全性和有效性尚需进一步评价。
参考文献
[1]Herrera MB, Bussolati B, Bruno S, et al. Mesenchymal stem cells contribute to the renal repair of acute tubular epithelial injury[J]. Int J Mol Med. 2004;14:1035-1041.
[2]cooper ME. Interaction of metabolic and haemodynamic factors in mediating experimental diabetic nephropathy[J].Diabetologia,2001,44(11):1957-1972．
[3]Rafieian-Kopaei M, Nasri H. The Ameliorative Effect of Zingiber officinale in Diabetic Nephropathy[J]. Iran Red Crescent Med J,2014,16(5):e11324.
[4]Turgut F, Bolton wK. Potential new therapeutic agents for diabetic kidney disease[J].Am J Kidney Dis, 2010,55(5):928-940.
[5] Tanimoto M, Gohda T, Kaneko S, et al. Effect of pyridoxamine (K163),an inhibitor of advanced glycation end products, on type 2 diabetic nephropathy in KK-A(y)/Ta mice[J]. Metabolism. 2007;56:160-167.
[6] Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S, et al. Pyridorin in type 2 diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol. 2012;23:131-136.
基金项目：国家自然科学基金青年项目（81200632）；皖南医学院中青年科研基金一般项目（WK2016F01）
论文作者:孟祥健
论文发表刊物:《医师在线》2017年5月下第10期
论文发表时间:2017/7/7
标签：安慰剂论文; 患者论文; 糖尿病肾病论文; 蛋白尿论文; 抑制剂论文; 拮抗剂论文; 受体论文; 《医师在线》2017年5月下第10期论文;