王丽华 ( 哈尔滨市第二医院 150000)
【关键词】环孢素A 药物作用及机制 临床应用
【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）39-0041-01
环孢素A(CsA)是一种选择性作用于T淋巴细胞的免疫抑制药，它由11个氨基酸组成的中性环状多肽所组成。目前国内已有数家单位可生产此药。在麦考酚酸酯问世前，环孢素A是最广泛应用的免疫抑制药之一，主要用于器官移植，亦试用于一些肾脏病和自身免疫性疾病。
1 作用及机制
CsA对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫反应有较强的抑制作用。它可抑制同种异型抗原诱导的混合淋巴细胞培养反应以及植物血凝素(PHA)或刀豆素A(Con A)诱导的淋巴细胞增殖反应。无论在致敏同时给药或抗原攻击时(后)给药，CsA均可抑制多种抗原引起的迟发型超敏反应[1]。CsA延长实验动物的同种异体肾、心、肺、肝、胰、皮肤、角膜、骨髓等组织与器官移植物的存活期，能防止大鼠骨髓移植后移植物抗宿主病。动物实验显示，CsA对过敏性肾炎、红斑性狼疮样综合征(NZB／NZW F1小鼠)、佐剂性关节炎、过敏性脑脊髓炎、葡萄膜炎、重症肌无力、甲状腺炎、糖尿病等均有预防作用。CsA(每日50 mg／kg)则可抑制NZB／NZW F1小鼠的红斑性狼疮样综合征。在5～6个月龄时，该小鼠的抗DNA抗体滴度升高，此后4～6周发生肾小球肾炎并伴蛋白尿、氮质血症，最后导致肾衰，如从5个月龄开始每日给CsA 60mg／kg，能明显预防蛋白尿产生。大剂量(每日100mg／kg)预防给药，64周后仍有60％动物存活，而对照组存活率为0。
CsA的免疫抑制作用主要是作用在免疫反应的诱导期——抗原识别相与克隆增殖相，主要抑制T细胞功能，对B细胞的抑制作用不明显。体外实验证实，抑制B细胞增殖所需浓度的1／50即可明显抑制T细胞增殖。不同的T细胞亚群对CsA的敏感性亦不同，CsA选择性抑制TH细胞，使TH／TS细胞的比值下降，CsA抑制抗体产生的作用亦可能是其抑制TH细胞的结果。CsA能抑制IL－2的合成，此作用与剂量相关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆CsA并不影响抗原、PMA或PHA与T细胞受体结合，也不抑制IL－2受体表达，而是选择性地抑制IL－2基因转录。CsA(10μg／L)可抑制PMA和PHA诱导的人T细胞合成IL－2 mRNA，剂量增至30～100μg／L时则可完全抑制特异性IL－2 mRNA合成。在此条件下两种其他的诱导基因表达不被抑制，提示CsA能选择性地抑制T细胞IL－2基因的转录。CsA对巨噬细胞的抑制作用不明显，亦不直接抑制自然杀伤(NK)细胞的活性，但可通过抑制γ干扰素的生成而间接抑制NK细胞的活性。巨噬细胞和NK细胞均参与抗感染和抗肿瘤免疫反应，在长期大剂量应用CsA时，可能导致继发感染和肿瘤的不良反应。一些体外试验还证明，CsA能抑制c－myc，C－fos和n－ras等癌基因的表达。
2 临床应用
2.1肾小球疾病
曾有不少文献认为 CsA对一些原发性肾病综合征以及继发于系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的肾脏病变有较好疗效，但由于其肾脏毒性较大，故不作为一线用药，仅试用于对激素、细胞毒类药物无效者。麦考酚酸酯问世后，其在这些方面的应用更趋减少。
2.2器官移植CsA已广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植，用来预防机体的排异反应，提高病人的生存率和移植物的存活率。对肾移植的疗效最佳，病人的1年生存率和移植肾的1年存活率分别可达97.1％和89.5％，较其他免疫抑制均高。对再次移植肾的1年存活率也可达77.8％。使用CsA的病人中，发生排异反应和继发感染的发生率均显著低于使用其他免疫抑制药者。常规用法是于肾移植当天先肌肉注射 CsA 17.5 mg／kg体重，次日改为每日口服17.5 mg／kg体重。以后每月递减2 mg／kg体重，维持量为每日6～8 mg／kg体重。可同时并用小量泼尼松或甲泼尼龙[2]。
3 副作用及其防治
CsA的不良反应发生率较高，依其严重程度和发生频度，分别为肾、肝毒性、神经系统损害、高血压、继发感染和肿瘤，此外尚见胃肠道反应、胰腺毒性、过敏反应、多毛症、面容改变、牙龈增生、高甘油三酯血症、贫血等。CsA不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度相关，且多为可逆性的。
3.1肾毒性
是CsA最常见的严重不良反应，其发生率为70％～100％。可分急性肾毒性和慢性中毒性肾病两类。前者可在用药数日后出现，表现为肾血流量减少和肾小球滤过率下降；后者见于长期应用CsA病人，表现为肾功能逐渐减退，甚至出现慢性肾衰。病理组织学观察证明，急性期为小动脉、肾小球毛细血管血栓形成，肾小球硬化、局灶性近曲小管扩张，上皮细胞空泡变性、坏死，淋巴细胞浸润及间质水肿。慢性肾毒性表现为弥漫性间质纤维化、肾小管萎缩和肾小球局灶性坏死。为减少或避免肾毒性的发生，应控制最大剂量，并尽可能用最小有效量来维持疗效。用药期间要监测肾功能，通常血清肌酐超过用药前值的30％，即为减量或停药的指征。
3.2肝毒性
发生率为49％，多发生于用药早期，且与剂量过大有关。临床表现为高胆红素血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高，低蛋白血症等。部分病人可发生严重并发症如胆道结石、胰腺并发症、肠道穿孔等。80％肝毒性病例在减量后能改善，且有自限性。用药期间应定期检查肝功能[3]。
3.3神经系统毒性
发生率为4％～50％。临床表现有震颤、惊厥、癫痫发作、神经痛、皮层盲、精神错乱、四肢瘫痪、昏迷、共济失调和类小脑综合征等。静脉注射较口服易致神经毒性，减量或停药症状可减轻。
参考文献
[1]陈弘博.环孢素的药物相互作用及毒性[J];中国医院药学杂志;1987年10期
[2]张纯.环孢素在塑料针筒贮存的稳定性和有效性[J];药学实践杂志;1987年03期
[3]杨哲.脂质体改进了环孢素的应用[J];国外医学情报;1987年06期
论文作者:王丽华
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第39期供稿
论文发表时间:2014-4-8
标签：抑制论文; 毒性论文; 细胞论文; 免疫论文; 抗原论文; 作用论文; 肾小球论文; 《中外健康文摘》2013年第39期供稿论文;