（1.苏州吴江区第一人民医院；2徐州医科大学）
【摘要】 机械力敏感钾离子通道是钾离子通道中的一员，与其它钾离子通道不同主要是具有机械力敏感性。近年来，机械力敏感钾离子通道在神经病理性疼痛中的研究越来越多，多数研究发现它们可以调节神经元的兴奋性，调控疼痛信号的传导。本文对近期参与神经病理性疼痛的机械力敏感钾离子通道进行综述，为研究新型抗心律失常和镇痛药物提供理论基础。
【中图分类号】R972【文献标号】A【文章编号】2095-9753（2018）09-0317-01
神经病理性疼痛（Neuropathic Pain,NPP）是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，表现为自发性疼痛、痛觉过敏和感觉异常等。外周神经损伤后，由于外周和中枢敏化，可导致神经病理性疼痛，包括机械痛觉过敏和热痛觉过敏。初级感觉神经的异常兴奋在神经病理性疼痛中扮演重要的角色。其电生理基础为受伤神经部位的神经细胞对非伤害性或微小伤害的外周刺激反应加剧，大量自发放电，引起神经兴奋性增高和感觉功能异常。痛觉传导的基本过程概括为伤害性刺激在背根神经节神经元换能，转变成电信号，经脊髓脑干和丘脑的传递和调制，最后在大脑皮层产生痛觉。
机械力敏感离子通道是一种可以感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，它们的生理功能非常重要，包括痛觉的传导、心脏的起搏等。机械力敏感钾离子通道主要选择性的允许钾离子跨膜通过，它们存在细胞膜上，调节神经元的膜电位钳置、兴奋性以及递质的释放。可见机械力敏感离子通道在痛觉传导过程中起到非常重要的作用，下面将对参与神经病理性疼痛的几个机械力敏感钾离子通道进行阐述。
一、机械力敏感的钾离子通道的分类、结构和分布
机械力敏感钾离子通道包括很多种，其中真核细胞中机械力敏感的钾离子通道主要包括电压门控钾离子通道Kv1.1，2个孔区的钾通道K2P家族中的TREK-1，以及超极化激活的环核苷酸门控通道HCN2等。Kv1.1、TREK-1、HCN2在体内分布广泛，在三叉神经节，背根神经节以及脊髓和脑区皆有分布，以背根神经节为例，Kv1.1主要分布于大直径的细胞，TREK-1主要分布于小直径的细胞，而HCN2在大、中、小细胞都有分布。
Kv1.1属于Kv家族，其结构如图1所示，α亚基由6个跨膜蛋白组成，第5个跨膜蛋白和第6个跨膜蛋白组成孔区的H5。两端分别是氨基末端和羧基末端，位于细胞膜内侧。
二、机械力敏感的钾离子通道参与神经病理性疼痛
有研究表明机械力敏感离子通道参与了炎症介质所致机械痛觉过敏：细胞膜上整合蛋白感受机械刺激后激活酪氨酸蛋白激酶家族，进而激活蛋白激酶C通路和蛋白激酶A通路，导致PKC和PKA增高，进一步激活机械力敏感离子通道产生痛觉过敏。炎症介质通过机械力敏感离子通道参与机械传导，炎症介质与细胞上相应的GPCR结合，激活蛋白激酶C通路和蛋白激酶A通路，也会导致PKC和PKA增高，激活的磷脂酶C通路导致IP3增高，IP3与细胞内质网上的IP3R结合，引起Ca2+释放增多，这些磷酸化途径都可以激活机械力敏感离子通道产生痛觉过敏。而机械刺激是否直接作用于细胞膜上的机械力敏感离子通道产生机械性痛觉过敏至今尚未阐明。
不过，在痛觉传导过程中，机械力敏感离子通道的机械感受器可以将外界刺激转化为电信号：当初级感觉神经末端受到刺激后激活机械传感器通道，产生感受器电位，到达一定的阈值后激发动作电位。动作电位发放频率进而转变成传入信号进一步传导。
机械力敏感钾离子通道Kv1.1、TREK-1以及HCN2在背根神经节、脊髓和脑区参与了神经病理性疼痛。在痛觉信号发生以及调节的过程中，机械力敏感钾离子通道有共同的特点，包括影响神经元的兴奋性以及动作电位的发放，参与到神经病理性疼痛发生发展当中。
1. Kv1.1参与神经病理性疼痛 Kv1.1在伤害和抗伤害信号传导途径扮演重要的角色, Kv1.1基因缺失可导致痛觉过敏。此通道通过控制动作电位的起始和塑形来调节神经元的兴奋性。在外周水平，神经损伤可以使Kv电流减少，并且导致神经过度兴奋以及痛觉过敏。Rasband等人发现腰5/腰6脊神经结扎模型中，脊神经结扎侧背根神经节中Kv1.1表达与对侧组相比明显减少。Hao等人在背根神经节细胞上，进行外面向外的膜片钳记录，发现Kv1.1的抑制剂κ-DTX可以明显抑制机械力敏感的Kv1.1通道开放频率，当背根神经节细胞上的Kv1.1被κ-DTX抑制后，动作电位的发放率与对照组相比明显增加。以上研究可见Kv1.1与动过电位关系非常密切。之后他们在Wild type小鼠后爪皮下注射κ-DTx发现其机械收缩阈值与注射生理盐水组相比明显降低。研究表明，当Kv1.1被抑制后，可导致触诱发痛。
在脊髓水平，Karimiabdolrezaee等人发现SCI小鼠脊髓Kv1.1表达增多。
Kv1.1广泛分布于中枢神经系统。在中枢水平，反义寡核苷酸(aODN)可以干扰Kv1.1基因的表达，使Kv1.1表达下调。侧脑室注射aODN可以抑制吗啡的镇痛效果。此研究表明，吗啡发挥镇痛作用受Kv1.1的介导。
2. TREK-1参与神经病理性疼痛 TREK-1广泛分布于体内可兴奋细胞和不可兴奋细胞，主要是在维持细胞静息膜电位钳置上发挥作用。它是温度敏感、渗透压敏感以及机械力敏感的钾离子通道。在外周水平，伤害性热刺激可使C-纤维伤害性感受器动作电位发放增加。carrageenan炎性模型中，野生组和TREK-1基因敲除组都表现出机械性痛觉过敏和热痛觉过敏，但是TREK-1基因敲除组表现的更敏感一些。表明TREK-1可能参与了伤害性感受器的外周敏化。Devilliers等人发现，CCI神经病理性疼痛模型中TREK-1基因敲除的小鼠，吗啡的抗机械性痛觉过敏效应明显减少。表明，吗啡发挥镇痛作用也受TREK-1的介导。利鲁唑可以激活TREK-1，使DRG神经元超极化以及产生镇痛效应。这样看来，TREK-1可作为一个潜在的靶点来研究新的镇痛药物。
3. HCN2参与神经病理性疼痛 HCN2属于超极化激活的环核苷酸门控通道，选择性的通过钾离子，并且受cAMP的调控。HCN2是神经病理性疼痛起始的关键调节器。在外周水平，HCN2在调节背根神经节小神经元动作电位发放中起主要作用。此外，Smith等人发现mSNA神经病理性疼痛模型中背根神经节小神经元HCN2表达增多。CFA慢性炎症模型中， 背根神经节HCN2表达增多， Schnorr等人发现，HCN2基因敲除组的小鼠炎性机械痛觉过敏的阈值明显减少。而且，Wild type组小鼠炎症后给予HCN2的拮抗剂ZD7288后机械痛觉过敏也明显减少。表明HCN2和机械性痛觉过敏关系比较密切。
在脊髓水平，有研究表明HCN2参与了脊髓的中枢敏化以及疼痛处理的神经环路。HCN2和P物质在脊髓背角共区域，P物质是参与伤害性信号传递的重要递质之一，主要存在于脊髓背角第2板层。在脊髓背角1、2板层， CFA同侧组HCN2和P物质标记的轴突数量明显增高。推断HCN2可能在P物质介导的慢性炎性疼痛模型扮演一定的角色。
在中枢水平， CCI组小鼠腹侧中脑导水管周围灰质中HCN2表达明显增多，动作电位发生的频率明显增加，自发兴奋性突出后电流也明显增高。可见，HCN2可以调节神经元的兴奋性，但是它们俩之间的相关性有待进一步研究。HCN2通道有个cAMP结合位点，FSK通过直接激活腺苷环化酶增加cAMP，当给予FSK后，动作电位和自发兴奋性突触后电流发生率明显增多。说明cAMP可以上调HCN2的表达增加神经元的兴奋性，这与CCI神经病理性疼痛神经元兴奋性的变化也是一致的。
三、结语与展望
机械力敏感钾离子通道Kv1.1、TREK-1、HCN2都参与了疼痛的发生与调节。神经病理性疼痛中，Kv1.1、TREK-1、HCN2的表达水平都会发生变化，并且导致神经元的兴奋性增加。在外周刺激转化为电信号的过程中，动作电位的异常发放可能与机械力敏感离子钾通道受机械力刺激后通道激活（开关）程度相关，有研究表明K2P家族中TRAAK和TREK-1的机械力敏感性可直接通过细胞膜脂质双分子层介导。
虽然相关基因的敲除可以检测机械力敏感钾离子通道是否参与了疼痛的调节作用，机械力敏感钾离子通道在疼痛发生与调节过程中由机械刺激介导的机制还不十分明确。我们现在研究的SAKCA通道是迄今唯一确认的机械力敏感特性由外元控制的钾离子通道。有研究表明机械力敏感离子通道特异性抑制剂GsMTx-4可以减弱由炎症或神经损伤诱发的机械性痛觉过敏，但不影响基线伤害阈值，进一步的研究将揭示其作用机制，为镇痛药物研发提供新的靶点。
参考文献
[1] Jacques-Fricke B T, Seow Y, Gottlieb P A, et al. Ca2+ influx through mechanosensitive channels inhibits neurite outgrowth in opposition to other influx pathways and release from intracellular stores. 2006, 26(21):5656-5664.
[2] Suchyna T M, Sachs F. Mechanosensitive channel properties and membrane mechanics in mouse dystrophic myotubes. J Physiol, 2007, 581(Pt 1):369-387.
论文作者:李辉 唐琼瑶
论文发表刊物:《中国医学人文》2018年第9期
论文发表时间:2018/11/14
标签：机械论文; 痛觉论文; 通道论文; 离子论文; 敏感论文; 疼痛论文; 神经病论文; 《中国医学人文》2018年第9期论文;