摘要:近年来，许多国内外文献报道，甲磺酸伊马替尼在除白血病，胃肠间质道肿瘤(Gist)显示出卓越的治疗作用之外，在其他的恶性肿瘤如乳腺癌、肺小细胞肺癌、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤和卵巢癌等均显示出良好的抗肿瘤效果。甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶的抑制剂，能特异性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞。此外，经干细胞因子受体(C-kit)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)途径激活的酪氨酸激酶也可被甲磺酸伊马替尼所抑制。本文将系统综述伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展。
关键词:甲磺酸伊马替尼；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤
甲磺酸伊马替尼是新型抗癌药的经典药物之一，同时也为分子靶向药的代表药物之一，它对特定的分子靶标具有很高的选择性，且其针对的分子靶标正是恶性肿瘤细胞建立和维持其恶性表型的原因，正因如此，它以卓越的疗效拯救了千万生命。下面将对甲磺酸伊马替尼抑制剂抗肿瘤作用的研究进展作出综述。
1 甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的作用机制
甲磺酸伊马替尼是经过人工设计的口服信号转导抑制剂，甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的机制可依据其主要作用的分子靶标分为三种：Bcr-Abl阳性细胞系细胞，血小板衍生生长因子受体类和干细胞因子受体类，三种分子靶标在众多恶性肿瘤中均有异常高表达。
Bcr-Abl融合基因是由位于9号染色体长臂远端上的原癌基因Abl易位至第22号染色体Bcr基因的断裂点形成的, 其编码的蛋白以P210为主, 与正常Abl蛋白相比, 具有较强的酪氨酸激酶活性,通过改变细胞基质的磷酸化和自身磷酸化活动，调控如两面神激酶(JAK)/信号传导及转录激活蛋白(STAT)/Pim激酶、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及大鼠肉瘤蛋白（RAS）/RAF蛋白/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号转导通路的活化，从而促使细胞进入有丝分裂、下调细胞对凋亡信号的反应、延长细胞存活,导致恶性肿瘤的发生[1]。而甲磺酸伊马替尼通过竞争酪氨酸激酶ATP的结合位点，抑制其活性，阻止肿瘤细胞的增殖，并诱导其凋亡。
甲磺酸伊马替尼作用的另一靶点PDGFR，作为血管内皮生长因子家族的成员之一，经自分泌和旁分泌途径[2]，与配体（其配体家族成员包括：PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D）结合后,使得酪氨酸残基去磷酸化并激活下游的信号传导通路，如PI3K/AKT/mTOR、Ras、磷脂酶C(PLC)-γ和Src激酶等通路来调控PDGF靶基因的转录，产生如促使肌动蛋白重排和促进有丝分裂、加强趋化等生理作用[3]，PDGFR活性的异常增强能促进肿瘤的发展[4]。此外，PDGF还是肿瘤细胞间质纤维化的主要原因之一，间质的纤维化能增加肿瘤细胞的组织间液压力，能使抗肿瘤药物难以到达肿瘤细胞处，这使肿瘤药物难以发挥抗肿瘤效应。甲磺酸伊马替尼不仅能抑制PGDFR受体及其转导信号通路起到抗肿瘤作用，还能有效减少肿瘤细胞间质的纤维化，使抗肿瘤药物能发挥其效应。
C-kit受体（CD117）是由癌基因C-kit编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。它是Ш型受体酪氨酸激酶家族的重要成员。干细胞生长因子(SCF)作为C-kit的天然配体，可在某些酪氨酸残基处触发受体磷酸化和二聚化并启动下游信号转导，如Ras、JAK/STAT、Src、PLC-γ和PI3K信号通路。其发出的主要细胞功能信号有例如促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞的迁移、粘附和血管生成[5]。甲磺酸伊马替尼可以通过竞争性结合C-kit受体，从而达到抗肿瘤的目的。
最近研究表明不仅在白血病及胃肠道间质瘤中发现PDGF和SCF的高表达，在如前列腺、结直肠、神经，肺和乳腺的人恶性细胞中也观察到PDGF或SCF的异常表达[6]。而甲磺酸伊马替尼能通过抑制PDGFR和C-kit酪氨酸激酶的活性，从而发挥抗肿瘤的效应。
2 抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡
Bcr-Abl融合基因的异常表达在慢性粒细胞白血病的发病过程中起着至关重要的作用，此基因能通过激活JAK介导的C-MYC基因大量表达, 经不同途径, 促使慢性粒细胞白血病(CML)急变。Coluccia AML[7]等人的研究报道了甲磺酸伊马替尼可抑制慢性粒细胞白血病细胞的增殖并加速其凋亡，且Bcr-Abl触发了β-连环蛋白（β-Catenin）的磷酸化，这可能是负责CML中蛋白质稳定和核信号激活的新机制。此外，β-Catenin的下调会还会干扰Bcr-Abl的转化能力，并增强CML对伊马替尼的敏感性，进一步抑制白血病细胞的增殖及加速其凋亡。Kadivar[8]等人研究发现甲磺酸伊马替尼可以诱导乳腺癌细胞的凋亡，却不影响正常细胞，还可使乳腺癌细胞分裂停滞于G2/M期，抑制乳腺癌细胞的增殖。其作用机制为通过抑制受体酪氨酸激酶，特别是经PDGFR-β和C-kit途径。Dushkin H[9]等人的研究同样发现甲磺酸伊马替尼可以通过PDGFR-β和C-kit途径抑制卵巢癌和子宫肉瘤的增殖和促进其凋亡。
3 抗肿瘤新生血管的形成
PDGF是血管生成的重要因子之一，肿瘤细胞可以通过释放PDGF与PDGFR结合促进肿瘤血管的生成。而且PDGF还能上调血管内皮因子(VEGF)的表达，这更进一步促进了肿瘤血管的生成，而甲磺酸伊马替尼可以竞争性结合PDGFR，是肿瘤血管的生成被阻滞。Sennino B[10]等研究表明,在卵巢癌、肺癌、肾癌、前列腺癌均检测到PDGF的高表达。甲磺酸伊马替尼可以通过抑制PDGFR信号转导通路来抑制肿瘤血管的生成[11]。而Roberts R[12]等人的研究表明C-kit途径也可以促进肿瘤血管的形成，此信号转导通路同样受到甲磺酸伊马替尼的抑制。
4 降低肿瘤侵袭、转移能力
钙黏蛋白（Cadherin）是细胞表面的跨膜蛋白，其功能主要为缩小细胞间的间隙，将细胞分裂期间疏松的细胞变成紧密联系的细胞，对维持细胞间的黏附和屏障功能具有至关重要的意义。Cadherin广泛存在于上皮组织中，其水平的异常增高或降低都会导致紧密连接结构和功能的异常，导致细胞形态间质样转化，促进细胞侵袭以及转移。在食管癌、卵巢癌中，结直肠癌中Claudin-3呈高表达，在乳腺癌中Claudin-1普遍呈现低表达或者不表达。Wang[13]等人的研究表明，SCF/C-kit信号转导通路的激活对维持CRC中的Claudin-3的高表达有至关重要的作用，Claudin-3很可能与肌动蛋白相互作用增强癌细胞的侵袭、迁移能力。而甲磺酸伊马替尼可以通过抑制SCF/C-kit信号转导通路降低CRC细胞的侵袭及迁移能力。
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基质金属蛋白酶（MMPs）对于肿瘤细胞外基质的降解具有至关重要的作用，也是肿瘤细胞向血管和周围组织转移的关键步骤，MMPs可由成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞合成和分泌。其主要成员有MMP-7、MMP-8和MMP-9。近来Tan J等人的研究表明[14]C-kit信号传导通路可以通过增强ETS转录因子家族中的转录因子4(ETV-4)的表达而增强MMP-7的表达从而增强了肿瘤的侵袭性并加速肿瘤的转移。同样，甲磺酸伊马替尼可以通过抑制C-kit信号通路以降低MMP-7的表达来减弱肿瘤的侵袭和转移能力。
小结与展望
甲磺酸伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，已被批准应用于白血病、胃肠道间质瘤及具有C-kit扩增的晚期黑色素瘤的临床治疗，其临床疗效已经得到了充分的肯定。近来许多研究表明甲磺酸伊马替尼同样能抑制如乳腺癌、前列腺癌等实体肿瘤的增殖、肿瘤血管的生成，降低肿瘤的侵袭和转移能力并能促进癌细胞的凋亡。甲磺酸伊马替尼对于实体肿瘤的治疗有很大的潜力，待其作用机制被研究透彻后，有望被应用于临床的治疗，为更多的患者带来福音。
参考文献
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论文作者:谭欣张建文
论文发表刊物:《医师在线》2020年5期
论文发表时间:2020/4/10
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 酪氨酸论文; 激酶论文; 甲磺酸论文; 抑制论文; 受体论文; 《医师在线》2020年5期论文;