文妹
（ 广东医学院；广东湛江 524001）
机体的生长发育与代谢活动需要体内氧气的稳定和平衡，当机体受到低氧刺激的时候，体内大量基因参与缺氧过程在转录水平的协调性调节。缺氧诱导因子(HIF-1)是在缺氧条件下表达的一种转录调节因子。它是感受氧浓度相关的转录因子。随着研究的进展，对其结构、功能及上下游信号通路的有了进一步认识，目前有观点认为它是炎症反应的“开关”。本文就缺氧诱导因子与其在炎症反应的作用，简要综述。
1.HIF-1的概述
缺氧诱导因子的发现及结构，在20世纪90年代，由Semenza和Wang等人[1]从促红细胞生成素基因表达时发现。随后确立了HIF-1的结及其cDNA的编码序列。HIF-1是由HIF-1а和HIF-1β两个亚基所构成的异源二聚体.HIF-1а是其活性域,由4个功能结构域组成，分别是bHLH结构域、PAS(Per-aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-Sim)结构域、ODD(oxygen-dependent degradation domain)结构域、TAD(transactivation domains, N-TAD, C-TAD)结构域。bHLH区与PAS区负责参与蛋白二聚体的形成及DNA结合。ODD是氧依赖结构降解域，是HIF-1降解的必须物，对其活性起重要作用。TAD为两个转录活化所需的反式激活结构域，相对独立存在HIF-1а的羧基端，分别为N-TAD和C-TAD，其在常氧条件下，抑制HIF-1 a的转录激活。在常氧情况下，HIF-la在特殊的脯氨酸羟化酶(PHD)的羟化作用以及与肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，被泛素化并降解。在缺氧的环境中，PHD的活化受到限制，由于没有被脯氨酸残基羟基化，pVHL不能识别HIF-la，使蛋白水解率降低。HIF-la蓄积，表达增强。激活其下游的信号通路，从而参与HIF信号通路的调节[2].目前研究表明，HIF-1a能够控制下游100多种基因的表达，这些基因表达后参与血管形成和红细胞生成，与能量代谢和细胞存活、凋亡等活动，以维持组织、细胞在缺氧条件下内环境的稳定[3]。
HIF-1与炎症反应
HIF-1a参与炎症反应，可能原因是炎症反应发生时，由于炎性细胞的渗透和高代谢率使组织代谢活性增强，导致氧需求提高［4］ ,再加炎症因子的作用导致的血管收缩，使得炎症区域的供氧降低，形成了一个低氧的微环境，导致HIF-1a就能大量表达。目前研究表明ILGF-1与2. IL-1、TNF-a,pGE2及LPS等致炎性细胞因子能激活H1F-1的转录活性，提示HIF与炎症过程的密切关系。研究发现关节炎中的巨噬细胞内含有大量的HIF-1a，提示其参与了机体炎症反应。LPS也能诱导HIF-la及TNF-a的表达，其过程是LPS通过诱导作用使HIF-1 a活化，活化的HIF-la可以直接与TNF-a基因的启动子结合，从而使TNF-a的表达增多[5]。白细胞介素是由多种细胞(淋巴细胞、巨噬细胞等)产生的一种细胞因子，在炎症反应、免疫细胞的生长及活化、免疫应答过程中，都起到了重要的作用。目前对IL-1的报道较多。IL-1对HIF-1a的调节机制与上述TNF-a对HIF-1a的调节机制较为相似。研究显示，IL-1在常氧下，可经PI3K信号传导通路途径对HIF-1 a的表达起到调节作用，使HIF-1 a表达增高。IL-1β可以通过ROS途径使HIF-la蛋白稳定性增加，同时对HIF-la的核转位起到促进作用［6］。可以HIF-1a进一步发挥了炎症放大作用。使得感染加重，引起失控性炎症反应，甚至发展为多器官功能障碍综合征及死亡等。Cramer［7］在髓细胞特异性敲除HIF-1基因，使髓细胞的移动、趋化、聚集、侵袭和杀菌力等炎症反应能力均丧失。
HIF-1与NF-KB
NF-KB是炎症和抗细胞凋亡基因的表达调节因子，可以通过细胞因子 、 粘连分子以及促炎症反应酶类的表达促进缺炎症反应［8］。在炎症引起的缺氧状态下会导致羟化酶( PHD /FIH)的活性被抑制以及HIF-1的稳定性增加，从而激活其下游信号通路;同时激活的NF一KB通路也会导致HIF mRNA水平上调，进一步促进HIF-1信号的激活。研究发现，HIF-1能够调节NF-KB信号通路，如在小鼠角质细胞中，过表达HIF-1能增加NF-KB的活性，并增加促炎症反应中NF-KB靶基因的表达，导致炎症刺激的高反应［9］。同时还发现NF-KB在HIF-1a基础表达水平的调控中具有非常重要的作用。最近的研究发现在 HIF -1α 启动子转录起始位点197 /188位置含有一个 NF-κB 结合位点 ,体外试验也进一步证明了 NF -κB 对 HIF －1 α 转录的调控作用［10］。
综上所述， 缺氧可以通过改变发炎组织微环境从多方面影响炎症的进展 。 HIF-1是组织缺氧过程中重要转录激活因子，调节着近100 个 下 游 基 因 。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆HIF -la和 NF -κB 作为缺氧应答转录因子,除了能独立调控自适应与炎症基因表达外，它们还存在着高度的相互依赖性 。确 切 掌 握HIF-1 α在 炎症反应中的作用 ，干预 HIF-1 α 的表达有可能成为治疗新的炎症靶点，研究作用于 HIF-1α 通路上的靶点基因的药物将会是未来治疗炎症性疾病的重点.
参考文献
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484.
论文作者:文妹
论文发表刊物:《医师在线》2016年4月第8期
论文发表时间:2016/7/12
标签：炎症论文; 转录论文; 因子论文; 基因论文; 细胞论文; 作用论文; 结构论文; 《医师在线》2016年4月第8期论文;